De nouvelles approches d’immunothérapie impliquant les cellules NK pour cibler et potentiellement traiter le cancer de l’ovaire récalcitrant

David B. Weiner du Wistar Institute et ses collaborateurs ont mis au point de nouveaux anticorps monoclonaux qui engagent les cellules tueuses naturelles (NK) via un récepteur de surface unique qui active le système immunitaire pour lutter contre le cancer.

Dans leur publication intitulée « Les MAbs de liaison glyco-immune Siglec-7 ou les produits biologiques engager les cellules NK induisent une puissante immunité anti-tumorale contre les cancers de l’ovaire », publiée dans Avancées scientifiquesl’équipe démontre la faisabilité préclinique de l’utilisation de ces nouvelles approches immunothérapeutiques contre divers types de cancer de l’ovaire, y compris les cancers de l’ovaire résistants au traitement et réfractaires, seuls ou en association avec un traitement par inhibiteur de point de contrôle.

La recherche a commencé comme une collaboration entre les Drs de Wistar. Weiner et Mohamed Abdel-Mohsen, qui exploraient le développement de nouveaux outils biologiques de glyco-signalisation qui pourraient être importants dans la lutte contre le cancer.

Le cancer de l’ovaire (CO) est fréquemment diagnostiqué tard dans le processus de la maladie, et la résistance des CO aux traitements actuellement disponibles le rend particulièrement problématique ; selon le NIH, les chances qu’une personne diagnostiquée avec un CO et de survivre pendant cinq ans sont d’environ cinquante-cinquante. Le cancer de l’ovaire démontre un faible taux de réponse aux traitements standards comme les chimiothérapies, les inhibiteurs de PARP et l’inhibiteur de point de contrôle largement utilisé, PD-1.

Chez la petite proportion de patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire qui répondent à ces traitements, la résistance devient problématique avec le temps, entraînant une fuite de la tumeur et une progression du cancer. Les mutations génétiques, telles que les mutations bien connues du gène BRCA, prédisposent les femmes à un risque élevé de CO progressive. Le CDC s’attend à ce que plus de treize mille femmes meurent du cancer de l’ovaire cette année rien qu’aux États-Unis.

Pour lutter contre la résistance au traitement du cancer de l’ovaire, l’équipe a émis l’hypothèse qu’elle pourrait non seulement engager le bras immunitaire traditionnel des lymphocytes T du système immunitaire activé par PD-1 et les inhibiteurs de points de contrôle connus (CPI), mais également mettre en œuvre une stratégie pour activer le traitement naturel du cancer. cellules tueuses (cellules NK), un sous-ensemble de cellules immunitaires antitumorales importantes, grâce à un marqueur glyco-immunitaire conservé trouvé à la surface de la plupart des cellules NK appelé Siglec-7 (lectine de type immunoglobuline liant l’acide sialique).

Il a été récemment décrit que les cellules NK expriment Siglec-7. L’équipe a donc testé deux nouvelles stratégies pour engager et activer les cellules NK contre le cancer de l’ovaire via Siglec-7.

La première approche utilisait des anticorps monoclonaux humains (mAb) découverts et développés chez Wistar et de nouveaux tests pour visualiser et démontrer que certains mAb anti-Siglec-7 pouvaient activer les cellules NK humaines qui, en présence des anticorps, répondaient contre plusieurs OC humains. lignées cellulaires. Ces cellules NK désormais activées tueraient les OC mais pas les cellules non cancéreuses avec le traitement Siglec-7 mAb.

Les chercheurs ont démontré que plusieurs mutations porteuses d’OC, notamment BRCA1 et BRCA2, pourraient être ciblées par les anticorps Siglec-7 via les cellules NK activées. Le groupe a décidé d’étudier le traitement des OC dans un modèle de souris humanisé et a observé que le traitement Siglec-7 pourrait avoir un impact sur la croissance des OC, ralentissant les tumeurs et augmentant la survie des animaux.

Après avoir démontré la faisabilité de l’utilisation d’un mAb Siglec-7 dans des modèles OC, l’équipe a pensé qu’il existait des moyens supplémentaires d’utiliser le mAb Siglec-7 pour se concentrer davantage sur la maladie OC.

Ils ont émis l’hypothèse que la fusion directe du site de liaison réactif Siglec-7 du mAb Siglec-7 à un deuxième mAb qui se lie de manière unique aux OC tardifs via une molécule appelée récepteur de l’hormone folliculostimulante (FSHR), qu’ils avaient précédemment développée, créerait un Siglec ciblé. -7 anticorps bispécifique qui pourrait se lier via deux cibles distinctes, créant une nouvelle classe d’engageurs de cellules NK (NKCE).

L’équipe a cherché à vérifier si cette approche Siglec-7 NKCE serait efficace grâce à la liaison directe de cellules NK potentiellement tueuses à un missile guidé visant spécifiquement l’OC, ce qui ouvrirait une nouvelle voie pour développer d’autres approches immunothérapeutiques basées sur Siglec-7. Dans les études de provocation sur banc et sur souris humanisées, le Siglec-7-NKCE s’est avéré efficace pour cibler les OC, en activant les cellules NK à proximité locale et en tuant efficacement plusieurs OC.

Les deux technologies Siglec-7 (mAbs et NKCE) ont démontré leur capacité à recruter et à activer la population de cellules NK, à réduire les tumeurs et à prolonger la survie dans les modèles étudiés. L’observation de la spécificité des approches sur la cible suggère que la vulnérabilité apparente du Siglec dans le cancer peut être exploitée thérapeutiquement, peut-être avec une toxicité limitée – un signe prometteur pour l’avenir de la recherche anti-cancer Siglec, mais l’équipe prévient que des travaux supplémentaires à cet égard sont nécessaires. important.

Dans une série supplémentaire d’études préliminaires, l’équipe a également découvert que cette approche Siglec-7 pourrait compléter le traitement par inhibiteur de point de contrôle PD-1 (CPI). Il s’agit d’un domaine d’étude important qui pourrait révéler plus de détails sur les mécanismes impliqués et éventuellement étendre l’utilité d’un tel IPC dans le CO et, potentiellement, dans d’autres cancers.

“Ces résultats ouvrent la porte à une exploration plus approfondie de la manière dont nous pouvons concevoir des immunothérapies Siglec-7 et peut-être d’autres molécules apparentées pour le cancer de l’ovaire et peut-être un groupe plus large de cancers récalcitrants”, a déclaré le Dr David B. Weiner, ajoutant : “D’autres études pourraient apportez les approches telles que décrites pour représenter de nouveaux outils dans notre ceinture d’outils antitumorale.

Comme toujours, des recherches supplémentaires sont nécessaires pour affiner davantage ces technologies au cours du long voyage allant du laboratoire à la clinique. Mais cet article propose une voie différente pour tenter d’exploiter ces interactions uniques de molécules de surface immunitaire telles que Siglec-7 et peut-être d’autres Siglecs.

“Nous avons observé non pas une mais deux méthodes permettant de cibler les cellules NK dans le but de contrôler le cancer de l’ovaire dans des boîtes de Pétri et des modèles in vivo”, a déclaré le Dr Devivasha Bordoloi, premier auteur de l’article. “Cette recherche est très prometteuse et je suis ravi de faire passer ces études aux prochaines étapes.”