Une étude relie le réseau génétique et les anomalies des cellules bêta pancréatiques au diabète de type 2

Une étude complète intégrant plusieurs approches analytiques a établi un lien entre un réseau de gènes régulateurs et des défauts fonctionnels dans les cellules bêta pancréatiques productrices d’insuline et le diabète de type 2. L’étude, publiée le 8 novembre dans la revue Naturejette les bases de l’identification d’autres événements précoces à l’origine de la maladie du diabète de type 2 et fournit également un modèle pour identifier les réseaux de réglementation à l’origine d’autres maladies.

Le diabète de type 2 touche près de 35 millions de personnes aux États-Unis, augmentant le risque de décès et entraînant de graves complications de santé, notamment la cécité, l’insuffisance rénale, les maladies cardiaques et les accidents vasculaires cérébraux, selon les Centers for Disease Control and Prevention.

Les études d’association pangénomique (GWAS) ont établi un lien entre des centaines de sites du génome et un risque accru de diabète de type 2, mais 90 % de ces sites sont situés dans des régions de l’ADN non codantes plutôt que codantes pour les protéines.

“La façon dont cette variation génétique au niveau de la population est liée aux changements moléculaires dans l’expression des gènes, l’architecture tissulaire et la physiologie cellulaire dans le diabète de type 2 n’est pas bien comprise”, a déclaré Marcela Brissova, Ph.D., professeure-chercheuse de médecine au centre médical de l’université Vanderbilt. et auteur co-correspondant principal de la nouvelle étude. Jack Walker, MD, Ph.D., qui était étudiant au programme de formation de scientifique médical de Vanderbilt, et Diane Saunders, Ph.D., professeure adjointe de recherche en médecine au VUMC, sont les co-premiers auteurs de l’article.

Bien que les processus contribuant au diabète de type 2 aient été étudiés sur des modèles de rongeurs, les îlots humains – les mini-organes qui abritent les cellules bêta ainsi qu’un certain nombre d’autres types de cellules – diffèrent des îlots de rongeurs de plusieurs manières.

“Des études sont nécessaires pour définir les mécanismes qui déclenchent et entretiennent le dysfonctionnement des îlots humains primaires, et c’est là que nous avons concentré nos efforts”, a déclaré Alvin C. Powers, MD, directeur du Vanderbilt Diabetes Research and Training Center, Joe Professeur C. Davis de sciences biomédicales et auteur co-correspondant de l’étude.

Les aspects critiques de l’approche du groupe comprennent l’utilisation du biodépôt de pancréas de Vanderbilt qui a été assemblé au cours des 10 dernières années et l’étude du tissu pancréatique et des îlots isolés provenant des mêmes donneurs.

L’équipe de Vanderbilt a utilisé une approche multimodale intégrée pour étudier le pancréas et les îlots de donneurs atteints de diabète de type 2 à un stade précoce et de témoins. Ils ont analysé la fonction des îlots ex vivo et in vivo (dans un modèle de souris), effectué une analyse transcriptionnelle complète (expression génique) à l’aide du séquençage de l’ARN et évalué l’architecture cellulaire des îlots à l’aide de l’imagerie multiplex.

“Les contributions relatives d’une fonction altérée des cellules bêta et d’une masse réduite de cellules bêta ont longtemps été débattues dans le diabète de type 2”, a déclaré Saunders. “Nos données indiquent que la perte de cellules bêta n’est pas un élément majeur dans la pathogenèse du diabète de type 2 à un stade précoce.”

Travailler avec l’auteur co-correspondant Stephen Parker, Ph.D., et ses collègues du Département de médecine computationnelle et de bioinformatique de l’Université du Michigan et en ajoutant l’expertise de Jennifer Below, Ph.D., et de Hung-Hsin Chen, Ph. .D., dans la Division de médecine génétique du VUMC, l’équipe interdisciplinaire a relié les résultats de laboratoire des cellules individuelles à la génétique à l’échelle de la population.

Les chercheurs ont également effectué une analyse de réseau pour identifier les « modules » de gènes qui liaient les profils transcriptionnels des cellules bêta aux paramètres fonctionnels des cellules bêta, aux traits du donneur et aux variantes de GWAS.

L’équipe a découvert que le facteur de transcription RFX6 est un facteur central hautement connecté et qu’il est réduit dans les cellules bêta des individus atteints de diabète de type 2.

Dans d’autres études sur RFX6 et son réseau de régulation, les chercheurs ont utilisé un modèle de pseudoîlot humain in vitro pour montrer que la perturbation de RFX6 dans les cellules bêta entraînait une réduction de la sécrétion d’insuline et une modification de l’architecture de la chromatine dans les régions enrichies en signaux GWAS du diabète de type 2. En utilisant les données phénotypiques et génotypiques de la biobanque britannique sur près d’un demi-million de personnes d’ascendance européenne, ils ont découvert que la diminution prévue de l’expression des îlots de RFX6 était associée de manière causale au diabète de type 2.

“Nos études multimodales intégrées identifient le dysfonctionnement des cellules bêta survenant au sein de la cellule bêta, notamment à partir d’un réseau médié par RFX6, comme un événement clé dans la pathogenèse du diabète de type 2 à un stade précoce”, a déclaré Brissova. “Ce qui est précisément à la base de la dérégulation initiale de RFX6 et la question de savoir si elle peut être ciblée pour prévenir ou inverser les défauts moléculaires et fonctionnels à un stade précoce dans la cellule bêta seront des domaines importants de recherche plus approfondie.”