Enquête sur la pathogenèse d’une maladie nerveuse congénitale rare

Une nouvelle étude de Northwestern Medicine a découvert des mécanismes intracellulaires jusqu’alors non identifiés dans le système nerveux périphérique à l’origine de la maladie de Charcot-Marie-Tooth de type 2B, une maladie congénitale rare qui provoque des déficits sensoriels, une atrophie et une faiblesse musculaires.

Les résultats améliorent la compréhension des origines de la maladie et pourraient également éclairer le développement de nouvelles thérapies ciblées, selon l’étude publiée dans le Actes de l’Académie nationale des sciences.

“Ces résultats sont importants car ils mettent en évidence un rôle essentiel dans la dynamique et la fonction des sites de contact mitochondries-lysosomes correctement régulés dans les axones des neurones périphériques sensoriels, et démontrent qu’il peut s’agir d’une voie importante dans la pathogenèse du syndrome de Charcot-Marie-Tooth de type 2B. maladie », a déclaré Yvette Wong, Ph.D., professeur adjoint de la Division des troubles du mouvement du Département de neurologie et co-auteur principal de l’étude.

Les maladies de Charcot-Marie-Tooth de type 2 sont un groupe de troubles neuropathiques héréditaires caractérisés par la dégénérescence des axones des nerfs périphériques.

La maladie de Charcot-Marie-Tooth de type 2B est spécifiquement causée par des mutations d’une protéine GTPase appelée Rab7, qui entraînent la dégénérescence des axones des neurones sensoriels périphériques. Wong et d’autres chercheurs de Northwestern Medicine ont précédemment découvert que les sites de contact mitochondries-lysosomes peuvent se former pour prendre en charge la diaphonie essentielle entre les mitochondries et les lysosomes, et que la dissociation de ces sites de contact est pilotée par l’activité GTPase de Rab7. Dans le contexte de la maladie de Charcot-Marie-Tooth de type 2B, Wong et ses collègues ont également découvert précédemment que le mutant Rab7 de la maladie empêche le détachement de ces sites de contact, entraînant des défauts en aval dans la dynamique mitochondriale.

Dans la présente étude, Wong et ses collègues visaient à déterminer dans les neurones sensoriels périphériques si les sites de contact mitochondries-lysosomes perturbés par le mutant Rab7 conduisaient à des défauts mitochondriaux et si ces défauts se produisaient préférentiellement dans les axones des neurones périphériques, comme observé chez les patients atteints de la maladie, ou dans le corps cellulaire neuronal.

Les enquêteurs ont créé un nouveau modèle murin du mutant Rab7 de la maladie de Charcot-Marie-Tooth de type 2B ; les souris présentaient des défauts de comportement sensoriel et une neuropathie, mais avaient un comportement moteur normal. En utilisant la super-résolution et la microscopie en direct pour étudier les neurones sensoriels périphériques de ces souris, les chercheurs ont identifié des sites de contact mitochondries-lysosomes qui ne pouvaient pas se détacher efficacement des axones. Il est important de noter que favoriser la libération des sites de contact mitochondries-lysosomes était suffisant pour améliorer la dynamique mitochondriale dans les axones.

Les résultats suggèrent que les thérapies ciblées qui aident à améliorer la dynamique et la fonction de l’attache du site de contact mitochondrie-lysosome peuvent améliorer la santé mitochondriale dans ces axones, selon les auteurs.

Ces résultats suggèrent également que les sites de contact mitochondries-lysosomes pourraient jouer un rôle important dans d’autres formes génétiques de la maladie de Charcot-Marie-Tooth de type 2, qui présentent également une dégénérescence axonale, ainsi que dans d’autres troubles neurologiques entraînant un dysfonctionnement mitochondrial ou une dégénérescence axonale, selon Daniela Maria Menichella, MD, Ph.D., ’08, ’11 GME, professeur agrégé de neurologie à la Division des maladies neuromusculaires et auteur principal de l’étude.

“Notre étude démontre le rôle essentiel des sites de contact mitochondries-lysosomes dans le maintien de la santé des nerfs périphériques. De plus, des défauts dans cette voie importante ont été récemment associés à la pathogenèse de plusieurs maladies neurodégénératives, notamment la maladie de Parkinson et les troubles du stockage lysosomal”, a déclaré Menichella, qui est également professeur agrégé de pharmacologie.

Selon les auteurs, les prochaines étapes consistent à comprendre comment les défauts dans la dynamique et la fonction des sites de contact mitochondries-lysosomes contribuent à la dégénérescence des neurones périphériques, à découvrir de nouveaux rôles pour les sites de contact mitochondries-lysosomes et à identifier de nouvelles voies par lesquelles les mitochondries et les lysosomes interagissent avec d’autres. organites pour maintenir la santé neuronale et contribuer à d’autres troubles neurologiques.

“Ensemble, ces travaux fournissent des informations importantes sur la régulation du site de contact mitochondrie-lysosome dans la neuropathie périphérique et ont des conséquences importantes pour faire progresser les domaines de la biologie des sites de contact des organites et de la neurodégénérescence”, a déclaré Menichella.