Les antigènes tumoraux sont essentiels à l’amélioration de l’immunothérapie du cancer, selon une étude

Tout comme le système immunitaire peut combattre les infections, il peut constituer une arme puissante contre le cancer. Cependant, pour exploiter et affiner cette arme, il faudra mieux comprendre les interactions complexes entre les cellules immunitaires et tumorales.

Mary Philip, MD, Ph.D., spécialiste du cancer au centre médical de l’université Vanderbilt, a étudié les moyens d’améliorer l’efficacité des immunothérapies anticancéreuses telles que le blocage des points de contrôle immunitaires (ICB), qui supprime les freins naturels à la prolifération et à l’activation des substances cytotoxiques. CD8⁺ Cellules T immunitaires.

Dans le dernier article de son groupe, publié dans la revue Recherche en immunologie du cancerPhilip et ses collègues rapportent que le type d’antigène tumoral rencontré par le CD8⁺ cellule, et si cette rencontre se produit dans un contexte d’inflammation, influence la façon dont elle répondra à la tumeur.

“En comprenant comment le type d’antigène tumoral et le contexte tumoral impactent le CD8⁺ Grâce aux réponses des lymphocytes T, nous pouvons mieux concevoir des thérapies immunitaires qui attaquent les tumeurs sans attaquer également les tissus normaux sains chez les patients », a déclaré Philip, professeur adjoint de médecine à la Division d’hématologie et d’oncologie et de pathologie, de microbiologie et d’immunologie.

Les tumeurs portent deux types différents d’antigènes. Un type est un antigène muté spécifique à la tumeur, affiché uniquement par les tumeurs. L’autre, un antigène auto/partagé, est également porté par le tissu normal à partir duquel les tumeurs sont issues.

Les immunothérapies telles que l’ICB peuvent provoquer une diminution des tumeurs en déclenchant des réponses immunitaires contre l’un ou l’autre des antigènes tumoraux. Cependant, les réponses immunitaires contre les antigènes personnels/partagés peuvent endommager les tissus normaux. Cette réaction toxique, connue sous le nom d’événement indésirable d’origine immunitaire (irAE), peut limiter l’utilisation des thérapies ICB.

“Nous ne comprenons toujours pas pourquoi les thérapies ICB provoquent une régression tumorale chez certains patients atteints de cancer et une irAE chez d’autres”, a déclaré Philip.

Philip et ses collègues ont précédemment développé un modèle génétique de souris dans lequel les souris développent des tumeurs hépatiques en vieillissant, de la même manière que les humains.

Dans cette étude, ils ont poussé leur modèle encore plus loin en concevant les tumeurs pour qu’elles expriment à la fois des antigènes spécifiques à la tumeur et des antigènes auto/partagés. Cela a permis aux chercheurs de suivre les réponses immunitaires contre les deux types d’antigènes à mesure que les tumeurs se développent.

Jess Roetman, Ph.D., qui a obtenu son diplôme d’études supérieures dans le programme Vanderbilt de biologie du cancer, est le premier auteur de la présente étude, qui a révélé des différences significatives entre CD8⁺Réponses des lymphocytes T en fonction de l’antigène tumoral reconnu.

CD8 spécifique à la tumeur⁺Les lymphocytes T, ceux qui reconnaissent les antigènes spécifiques de la tumeur, ont perdu leur fonction au fil du temps, tandis que ceux qui reconnaissent les antigènes auto/partagés ont non seulement perdu leur fonction, mais ont également rapidement disparu des tumeurs hépatiques dans lesquelles ils étaient étudiés.

Fait intéressant, l’équipe a découvert que ces CD8 spécifiques de l’antigène auto/partagé⁺ Les lymphocytes T ont persisté à long terme dans la rate et, bien qu’ils exprimaient des marqueurs de surface et des facteurs de transcription associés aux lymphocytes T mémoire fonctionnels, ils sont restés dysfonctionnels.

Deux autres facteurs peuvent être importants pour déterminer comment CD8⁺ Les lymphocytes T répondent aux tumeurs.

En 2022, Philip et ses collègues du Memorial Sloan Kettering Cancer Center ont rapporté des preuves d’une plage « Boucle d’or » pour la force du signal du récepteur des lymphocytes T, une mesure de l’affinité des lymphocytes T pour son antigène.

Une affinité trop élevée conduit à une réponse dysfonctionnelle, tandis qu’une affinité trop faible, souvent le cas pour les antigènes auto/partagés, entraîne une inertie, c’est-à-dire aucune réponse du tout.

De plus, les cellules T répondant aux antigènes tumoraux auto-partagés en présence d’un blocage des points de contrôle immunitaire peuvent nécessiter une « amorçage » par des cytokines inflammatoires et induites par une infection avant de proliférer, de se différencier et d’attaquer les cellules tumorales.

Philip et son équipe ont déjà signalé que quelques heures après avoir rencontré une tumeur, CD8⁺ Les cellules T sont devenues dysfonctionnelles, ou « épuisées », et ne sont plus capables de lancer une attaque contre elles. En comparaison, les cellules sont restées fonctionnelles et prêtes au combat face à une infection aiguë.

“Sur la base de nos résultats, nous testons actuellement des stratégies dans nos modèles de cancer de souris pour moduler le contexte et l’affinité de l’antigène afin d’améliorer les réponses des cellules T antitumorales”, a-t-elle déclaré. “Notre objectif est de développer de nouvelles immunothérapies qui tuent les cellules tumorales sans attaquer les tissus sains des patients.”