Les gouttelettes de protéines révèlent de nouvelles façons d’inhiber les facteurs de transcription dans une forme agressive de cancer de la prostate

Les facteurs de transcription jouent un rôle essentiel dans la transformation de l’information génétique codée dans les gènes en protéines dans toutes les cellules et tous les organismes. Ces protéines régulatrices se lient à l’ADN, activent ou désactivent les gènes et contrôlent la vitesse à laquelle l’ADN est transcrit en ARNm, nécessaire à la synthèse des protéines.

En raison de leur rôle central dans le contrôle transcriptionnel, de nombreuses maladies peuvent être attribuées à des facteurs de transcription dérégulés. Inhiber leur activité, notamment dans le cancer, offre un potentiel thérapeutique, mais de nombreux facteurs de transcription ont un tour dans leur sac. Leurs domaines d’activation sont intrinsèquement désordonnés, ce qui signifie que les chaînes d’acides aminés qui composent le domaine n’ont pas de structure tridimensionnelle claire. L’absence d’une structure 3D stable rend pratiquement impossible la conception de médicaments se liant à des domaines d’activation.

Une équipe de recherche dirigée par les Drs. Xavier Salvatella et Antoni Riera de l'IRB Barcelone, ICREA et de l'Université de Barcelone, Denes Hnisz de l'Institut Max Planck de génétique moléculaire et Marianne D. Sadar de BC Cancer (Université de Colombie-Britannique, Canada) – se sont concentrés sur la tendance de protéines intrinsèquement désordonnées pour former ce que l’on appelle des condensats biomoléculaires. Ils ont découvert que les mécanismes impliqués dans la condensation pourraient être exploités pour inhiber l’activité des récepteurs androgènes dans le cancer de la prostate.

“Le raisonnement que nous avons suivi pour optimiser un inhibiteur du récepteur des androgènes pourrait être exploité pour inhiber d'autres facteurs de transcription, ouvrant ainsi de nouvelles possibilités pour répondre à des besoins médicaux non satisfaits”, explique le Dr Salvatella.

Les gouttelettes cellulaires, une nouvelle approche pour cibler les facteurs de transcription

Les condensats biomoléculaires ressemblent à des gouttes protéiques flottant sur l'eau au microscope. Les condensats se forment selon un processus appelé séparation de phase liquide-liquide, semblable à la façon dont les gouttelettes d'huile fusionnent lorsqu'elles sont mélangées à de l'eau. “Nous avions déjà observé que le récepteur des androgènes forme des condensats biomoléculaires lorsque vous ajoutez même une infime quantité d'une molécule activatrice, telle que la testostérone, aux cellules”, explique le Dr Shaon Basu, aujourd'hui biologiste informatique à la Charité et l'un des chercheurs de l'étude. premiers auteurs avec le Dr Paula Martínez-Cristobal à l'IRB Barcelone.

Les scientifiques ont émis l’hypothèse qu’il pourrait y avoir un lien entre l’activation du récepteur androgène et sa propension à former des gouttelettes. En collaboration avec le biophysicien Dr Salvatella, ils ont utilisé des techniques de résonance magnétique nucléaire pour identifier plusieurs morceaux courts dans le domaine d'activation intrinsèquement désordonné qui sont essentiels à la séparation des phases.

De plus, les mêmes morceaux courts étaient également nécessaires à la fonction d’activation génique du récepteur. “Nous avons découvert de courtes séquences dans le domaine d'activation qui ont tendance à être désordonnées lorsque la protéine est soluble et, étonnamment, ces régions semblent former des hélices plus stables lorsque la protéine est concentrée en condensats”, explique le Dr Hnisz. Les hélices courtes créent des poches de liaison transitoires qui peuvent être ciblées par des inhibiteurs lorsque le récepteur se trouve dans des condensats.

Améliorer les composés pour le traitement du cancer de la prostate

En collaboration avec les laboratoires du Dr Antoni Riera et du Dr Marianne Sadar, l'équipe a ensuite amélioré un inhibiteur expérimental à petite molécule pour qu'il s'intègre presque parfaitement dans la poche de liaison transitoire. Ils ont ensuite testé sur des modèles cellulaires et murins si ces changements augmenteraient l’efficacité dans une forme agressive et à un stade avancé de cancer de la prostate.

“Nous avons modifié les caractéristiques chimiques du composé pour qu'elles correspondent aux caractéristiques de condensation des récepteurs androgènes, ce qui a permis de décupler la puissance de la molécule dans le cancer de la prostate résistant à la castration”, explique Paula Martínez-Cristobal, également première auteure de l'étude. “C'est vraiment important car le cancer de la prostate résistant à la castration est un cancer extrêmement agressif qui résiste aux traitements de première intention actuels”, ajoute-t-elle.

Cependant, des recherches supplémentaires sont nécessaires avant que ces résultats puissent être traduits en thérapies nouvelles et sûres, conviennent les auteurs. L’équipe espère que les mécanismes fondamentaux découverts pourront être applicables à d’autres facteurs de transcription, ouvrant ainsi la porte au ciblage de ces molécules importantes dans de nombreuses maladies différentes.

“Nous pensons que l'idée selon laquelle certaines séquences au sein de domaines protéiques intrinsèquement désordonnés adoptent une structure transitoirement stable dans les condensats est universelle et probablement généralisable aux facteurs de transcription”, conclut le Dr Hnisz.

Les résultats sont publiés dans Nature Biologie structurale et moléculaire.