Pronostic du lymphome hodgkinien, biologie suivie avec l'ADN tumoral circulant

Une étude internationale menée par Stanford Medicine portant sur des centaines d'échantillons provenant de patients atteints d'un lymphome hodgkinien a montré que les niveaux d'ADN tumoral circulant dans leur sang peuvent identifier ceux qui répondent bien au traitement et ceux qui sont susceptibles de connaître une récidive de la maladie, laissant potentiellement certains les patients dont on prévoit une évolution favorable renoncent à un traitement prolongé.

Étonnamment, l’étude a également révélé que le lymphome hodgkinien, un cancer des ganglions lymphatiques, peut être divisé en deux groupes, chacun présentant des modifications génétiques distinctes et des pronostics légèrement différents. Ces changements suggèrent des faiblesses dans les mécanismes de croissance du cancer qui pourraient être ciblées par de nouveaux traitements moins toxiques.

L'idée d'établir des profils moléculaires des tumeurs n'est pas nouvelle. Mais contrairement à d’autres cancers, le lymphome hodgkinien a résisté à ce type d’analyses. En effet, les cellules du lymphome hodgkinien sont relativement rares, même au sein d'une grosse tumeur.

“Cette approche offre notre premier regard significatif sur la génétique du lymphome hodgkinien classique”, a déclaré le professeur de médecine Ash Alizadeh, MD, Ph.D. “Par rapport à d'autres cancers, trouver des cellules cancéreuses du lymphome hodgkinien ou de l'ADN du cancer à étudier, c'est comme chercher une aiguille dans une botte de foin. Un patient peut avoir une tumeur de la taille d'un ballon de football dans la poitrine, mais seulement environ 1 % des cellules de la masse sont des cellules cancéreuses, le reste représentant une réponse inflammatoire à la tumeur. Cela a rendu très difficile la recherche des armes fumantes qui alimentent la maladie.

Alizadeh, professeur de la famille Moghadam, et Maximilian Diehn, MD, Ph.D., professeur de radio-oncologie et professeur Jack, Lulu et Sam Willson, sont les auteurs principaux de la recherche, publiée dans Nature. Stefan Alig, MD, ancien chercheur postdoctoral ; instructeur de médecine Mohammad Shahrokh Esfahani, Ph.D. ; et l'étudiante diplômée Andrea Garofalo sont les auteurs principaux, tout comme l'étudiant diplômé Michael Yu Li de British Columbia Cancer.

Environ 8 500 personnes reçoivent un diagnostic de lymphome hodgkinien chaque année aux États-Unis. La maladie touche principalement les personnes âgées de 15 à 35 ans et les personnes de plus de 55 ans.

Le rôle de Stanford Medicine

Il y a un peu plus de 60 ans, Henry Kaplan, MD, radiologue à Stanford, a été le pionnier de l'utilisation de radiations ciblées pour traiter le lymphome hodgkinien.

La nouvelle thérapie, délivrée par un accélérateur linéaire à haute énergie développé par Kaplan dans les années 1950 à des fins médicales, constituait la première étape d'un effort mené par Stanford pour transformer le cancer des ganglions lymphatiques, autrefois mortel, en un cancer désormais hautement curable.

Peu de temps après, Kaplan a été rejoint par l'oncologue médical Saul Rosenberg, MD, et les deux ont trouvé des moyens de combiner la radiothérapie avec des schémas de chimiothérapie, dont un connu simplement sous le nom de Stanford 5 (nommé parce qu'il était le cinquième d'une série de traitements progressivement moins toxiques). traitements).

Toutefois, au cours des décennies suivantes, les modifications génétiques à l’origine du cancer sont restées mystérieuses. En effet, contrairement à de nombreux autres cancers, les tumeurs du lymphome hodgkinien sont principalement constituées de cellules immunitaires qui ont infiltré le cancer, ce qui rend difficile l'isolement des cellules malades à des fins d'étude. Aujourd’hui, les patients sont traités par chimiothérapie, radiothérapie ou une combinaison des deux ; environ 89 % des patients survivent cinq ans ou plus après leur diagnostic initial.

Alizadeh, Diehn et leurs collègues ont utilisé une technique optimisée de séquençage de l'ADN appelée PhasED-Seq, ou séquençage progressif de l'enrichissement et de la détection de variantes, qu'ils ont développée à Stanford Medicine en 2021 pour identifier des morceaux d'ADN extrêmement rares dans la circulation sanguine d'un patient afin d'identifier les changements génétiques qui stimuler la croissance du lymphome hodgkinien.

PhasED-Seq s'appuie sur une technique appelée CAPP-Seq, ou profilage personnalisé du cancer par séquençage profond, développée en 2014 par Alizadeh et Diehn pour évaluer les niveaux de cancer du poumon et la réponse au traitement. Mais PhaseED-Seq est beaucoup plus sensible.

“CAPP-Seq pourrait détecter aussi peu qu'une séquence d'ADN cancéreuse sur 10 000 séquences d'ADN non cancéreuses”, a déclaré Diehn. “Mais PhasED-Seq peut détecter moins d'une séquence d'ADN cancéreuse sur 1 million de séquences d'ADN non cancéreuses.”

Leur objectif était d’en apprendre davantage sur les causes du cancer et sur la manière de rendre les traitements efficaces encore plus faciles pour les patients.

“Nous pouvons généralement guérir la plupart des patients avec une seule ligne de traitement”, a déclaré Alizadeh. “Mais nous essayons toujours de trouver des agents chimiothérapeutiques moins toxiques et plus doux pour la moelle osseuse, les poumons et d'autres organes, ainsi que des moyens de cibler plus précisément la radiothérapie. Et une petite minorité de patients présentent une récidive qui peut être difficile à traiter. avec succès.”

Les chercheurs ont utilisé CAPP-Seq et PhasED-Seq pour analyser des échantillons de sang provenant de 366 personnes traitées pour un lymphome hodgkinien dans trois centres médicaux, dont Stanford Medicine. La technique était remarquablement sensible.

“Étonnamment, nous avons détecté plus d'ADN cancéreux dans le sang que dans le tissu cancéreux lui-même”, a déclaré Alizadeh. “Cela semblait difficile à croire jusqu'à ce que nous ayons analysé suffisamment d'échantillons pour montrer que c'était reproductible.”

Deux chemins

Les chercheurs ont utilisé des techniques d’apprentissage automatique pour classer les différents types de modifications génétiques présentes dans les cellules cancéreuses. Ils ont découvert que les patients pouvaient être séparés en deux groupes : un groupe présentant principalement des mutations dans plusieurs gènes associés au cancer impliqués dans la survie, la croissance et l'inflammation cellulaires, et un autre présentant un type de changement génétique appelé altération du nombre de copies qui affecte de plus grandes parties du génome. , en remplaçant ou en excisant des régions de l'ADN qui influencent la croissance cellulaire et le cancer.

“Nous avons adapté une méthode de traitement du langage naturel pour trouver ces deux sous-types hodgkiniens, puis utilisé diverses méthodes pour identifier les caractéristiques biologiques et cliniques clés et confirmer que les sous-types sont également observés dans d'autres groupes de patients”, a déclaré Esfahani.

Le premier groupe, qui représente environ la moitié à deux tiers des patients, concerne principalement des patients plus jeunes et présente une évolution comparativement plus favorable. Environ 85 à 90 % de ces personnes survivent trois ans sans récidive de la maladie.

La seconde, qui représente environ la moitié à un tiers du total, survient aussi bien chez des patients plus jeunes que chez des patients plus âgés et a une évolution moins favorable, bien que toujours bonne. Environ 75 % de ces personnes vivent au moins trois ans sans récidive.

De manière critique, un sous-ensemble des deux groupes contenait une mutation unique dans un gène du récepteur des protéines de signalisation cellulaire appelées interleukine 4 et interleukine 13.

“Nous avons découvert une nouvelle classe de mutations dans le gène du récepteur de l'interleukine 4 qui améliorent une voie clé caractéristique du lymphome hodgkinien”, a déclaré Alig. “Ces mutations peuvent indiquer des vulnérabilités uniques de la tumeur qui peuvent être exploitées thérapeutiquement.”

Les chercheurs ont également montré que les patients qui n'avaient pas d'ADN tumoral circulant détectable dans leur sang peu de temps après le début du traitement étaient beaucoup moins susceptibles de présenter une récidive de la maladie que ceux qui avaient même de petites quantités d'ADN cancéreux circulant résiduel au même moment – une distinction que les chercheurs ont eue. espérais voir, mais nous n'étions pas sûrs de pouvoir détecter même avec PhasED-Seq.

“J'ai été surpris que nous puissions prédire quels patients récidiveraient”, a déclaré Diehn. “Même avec notre test ultrasensible, il y avait une chance significative que le signal de l'ADN du cancer devienne indétectable après le traitement, même chez les patients qui ont fini par récidiver. Mais cela ne s'est pas produit.”

Les chercheurs qui cherchent à mieux comprendre la biologie du lymphome hodgkinien ont un objectif clé : améliorer les soins prodigués aux patients.

“Le nombre de personnes qui subissent une récidive est faible, mais, comme Henry Kaplan et Saul Rosenberg, nous voulons sauver chacun d'entre eux”, a déclaré Diehn. “Ils auraient été étonnés et satisfaits de ces découvertes, qui s'appuient sur leurs travaux importants réalisés il y a plusieurs décennies. Nous attendons avec impatience une ère dans laquelle nous pourrons guérir chaque patient sans toxicité.”

Des chercheurs du British Columbia Cancer, de l'hôpital universitaire François Mitterrand, du St. Jude Children's Research Hospital, de l'Institut d'oncologie de Suisse méridionale, de la KU Leuven, de l'Université de Strasbourg, de l'Université Emory, du Fred Hutchinson Cancer Research Center, des Hospices Civils de Lyon et l'Université Catholique de Louvain a contribué aux travaux.