Un nouveau langage mathématique pour les réseaux biologiques

Une équipe de chercheurs autour du professeur de mathématiques berlinois Michael Joswig présente un nouveau concept pour la modélisation mathématique des interactions génétiques dans les systèmes biologiques. En collaboration avec des biologistes de l'ETH Zurich et de Carnegy Science (États-Unis), l'équipe a réussi à identifier des régulateurs maîtres dans le contexte d'un réseau génétique complet.

Les résultats de la recherche fournissent un cadre théorique cohérent pour l'analyse des réseaux biologiques et ont été publiés dans la revue Actes de l'Académie nationale des sciences.

Les biologistes ont pour objectif de longue date de déterminer les gènes et les espèces clés qui ont un impact décisif sur l'évolution, l'écologie et la santé. Les chercheurs ont désormais réussi à identifier certains gènes comme régulateurs principaux des réseaux biologiques. Ces régulateurs clés exercent un plus grand contrôle au sein du système et dirigent les processus cellulaires essentiels. Les études antérieures se sont principalement concentrées sur les interactions par paires au sein du système, qui peuvent être fortement affectées par le contexte génétique ou le contexte biologique.

“Les effets dépendants du contexte sont répandus en biologie mais n'ont pas été suffisamment étudiés. Un défi majeur avec les réseaux biologiques est qu'ils sont de grande dimension. Par conséquent, pour la première fois, notre équipe poursuit une approche plus ambitieuse qui inclut des ordonner les interactions et identifie ainsi les régulateurs clés dans le contexte de l'ensemble du réseau », explique Joswig, professeur de mathématiques et de géométrie discrètes à la Technische Universität Berlin, membre émérite du cluster d'excellence de Berlin MATH+, ainsi que d'un groupe directeur de l'Institut Max Planck de mathématiques et de sciences à Leipzig.

Le concept d'épistasie comme approche de modélisation géométrique de grande dimension

Les scientifiques ont examiné des ensembles de données réelles fournies par des biologistes qui ont analysé l'espérance de vie de la mouche des fruits, la drosophile, sur la base de la présence de certaines combinaisons de bactéries dans l'intestin. Afin de décrire mathématiquement ces processus, l’équipe a appliqué une approche géométrique de grande dimension, réinterprétant le concept biologique bien connu d’épistasie. L'épistasie fait référence à un phénomène d'interaction entre différents gènes, dans lequel un gène peut influencer l'apparence d'un autre.

Ces interactions sont cruciales pour comprendre l’héritage génétique et la diversité des phénotypes, révélant comment différents gènes interagissent pour réguler l’expression de traits spécifiques. Les interactions épistatiques revêtent une grande importance dans la nature ; par exemple, l’épistasie entre bactéries du microbiome peut avoir des conséquences fonctionnelles de grande envergure.

Les chercheurs ont analysé le microbiome d'une population entière de mouches des fruits avec cinq espèces bactériennes différentes, ainsi que des mesures de l'espérance de vie des mouches sous certaines combinaisons de ces bactéries, représentant le phénotype. Les informations biologiques pertinentes ont été cartographiées à l'aide de paysages adaptatifs, appelés paysages de fitness, et leur épistasie quantifiée afin d'étudier comment les gènes et les espèces individuels influencent les interactions dans l'ensemble du réseau biologique. Les ensembles de données en 5 dimensions résultants ont été à nouveau analysés et présentés graphiquement.

Identification des signaux pertinents en tant que régulateurs maîtres du réseau

La principale contribution de ce travail, qui présente non seulement les découvertes antérieures des chercheurs dans un nouveau langage, mais réinterprète également les travaux antérieurs de Niko Beerenwinkel, Lior Prachter et Bernd Sturmfels, réside dans la représentation des paysages de fitness comme une filtration épistatique du réseau. Cette méthode permet l'analyse d'expériences concrètes pour coder des informations biologiques pertinentes, les rendant lisibles (interprétables) et permettant l'identification de signaux pertinents dans des dimensions supérieures qui servent de régulateurs principaux du réseau.

Cette étude interdisciplinaire à l'intersection de la biologie et des mathématiques implique de nombreuses expériences réelles pour démontrer la capacité de la méthode proposée à détecter des informations biologiquement pertinentes et ses signaux fiables tout en évitant les faux positifs. Le résultat fournit un cadre théorique cohérent pour l’analyse des réseaux biologiques.

Cadre théorique cohérent pour analyser des réseaux entiers

Dans l’expérience sur les mouches des fruits décrite ci-dessus, l’ensemble de l’interaction génétique implique cinq types de gènes ou bactéries différents, chaque génotype comprenant une combinaison de 32 gènes. Cet ensemble de données sert de base pour tirer des conclusions sur l’espérance de vie de la mouche. Une considération importante est ce qui se passe lorsque des gènes ou des paramètres supplémentaires apparaissent – ​​un scénario réel courant.

Grâce à sa superstructure géométrique cohérente, la nouvelle méthode fournit un cadre flexible pour détecter et décrire des scénarios divergents, ce qui était inaccessible dans les expériences et la modélisation mathématique précédentes, qui nécessitaient une évaluation distincte pour chaque expérience individuelle.

“Nous sommes ravis de contribuer à la description des résultats biologiques dans un langage mathématique. Grâce à notre méthode d'analyse géométrique et statistique, nous espérons fournir un outil puissant pour explorer les réseaux biologiques dans des dimensions supérieures. Cela s'est avéré être un excellent moyen d'identifier le maître régulateurs des réseaux. En appliquant la nouvelle approche géométrique de grande dimension, qui quantifie l'épistasie dans un paysage de fitness, nous avons pu déchiffrer comment les gènes individuels et les espèces influencent les interactions dans le réseau biologique plus large”, conclut Joswig.

La composition microbiotique de l’intestin influence considérablement l’espérance de vie et il serait souhaitable d’appliquer également cette nouvelle méthode de quantification à l’homme. Cependant, en raison du grand nombre de bactéries présentes dans l’intestin humain, cela n’est pas encore possible. Les scientifiques espèrent que les futurs développements utilisant des méthodes plus simples, en combinaison avec des processus de transformation classiques, pourraient ouvrir la voie à des applications telles que le développement de médicaments personnalisés.