Un nouveau traitement inverse les signes de la maladie d'Alzheimer et améliore la fonction de mémoire dans une étude préclinique

Une molécule « chaperon » qui ralentit la formation de certaines protéines a inversé les signes de la maladie, notamment les troubles de la mémoire, dans un modèle murin de la maladie d'Alzheimer, selon une étude menée par des chercheurs de la Perelman School of Medicine de l'Université de Pennsylvanie.

Dans l'étude, publiée dans Biologie du vieillissement, les chercheurs ont examiné les effets d'un composé appelé 4-phénylbutyrate (PBA), une molécule d'acide gras connue pour agir comme un « chaperon chimique » qui inhibe l'accumulation de protéines. Chez les souris qui modélisent la maladie d'Alzheimer, les injections de PBA ont aidé à restaurer les signes de protéostase normale (le processus de régulation des protéines) dans le cerveau des animaux tout en améliorant considérablement leurs performances lors d'un test de mémoire standard, même lorsqu'elles sont administrées tard dans l'évolution de la maladie.

“En améliorant généralement la santé neuronale et cellulaire, nous pouvons atténuer ou retarder la progression de la maladie”, a déclaré l'auteur principal de l'étude, Nirinjini Naidoo, Ph.D., professeur agrégé de recherche en médecine du sommeil. “En outre, la réduction de la protéotoxicité (dommages irréparables causés à la cellule par une accumulation de protéines altérées et mal repliées) peut aider à améliorer certaines fonctions cérébrales précédemment perdues.”

La maladie d'Alzheimer touche plus de 6 millions d'Américains, et jusqu'à 13,8 millions d'Américains pourraient être diagnostiqués d'ici 2060, à moins de percées médicales pour ralentir ou guérir la maladie. Comme d’autres troubles neurodégénératifs, la maladie d’Alzheimer se caractérise par l’accumulation d’agrégats de protéines dans le cerveau et inclut le dysfonctionnement de la protéostasie elle-même.

Auparavant, des chercheurs avaient découvert que le traitement par PBA améliorait la qualité du sommeil et les performances des tests cognitifs, et contribuait à normaliser la protéostasie, chez des souris qui modélisent le vieillissement ordinaire du cerveau humain. Pour la nouvelle étude, ils ont étudié les effets du PBA chez des souris modélisant la maladie d'Alzheimer. Ces souris, connues sous le nom de souris APPNL-GF, accumulent des agrégats de protéines anormaux dans leur cerveau, perdent de nombreuses synapses qui relient leurs cellules cérébrales et développent de graves troubles de la mémoire, un peu comme les personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer.

Premièrement, l'équipe a montré que ces souris présentaient effectivement des signes de mécanismes de protéostase dysfonctionnels, y compris un processus chroniquement activé appelé réponse protéique dépliée, et des niveaux relativement faibles d'une protéine « chaperon » naturelle empêchant les agrégats appelée protéine de liaison des immunoglobulines (BiP) ou Spa5.

Ensuite, l'étudiante diplômée Jennifer Hafycz a traité les souris, dès le plus jeune âge, avec du PBA, constatant que le traitement aidait à restaurer les signes de protéostase normale dans les régions cérébrales clés liées à la mémoire chez les souris. Le traitement a également restauré la capacité des souris, qui avait été par ailleurs abolie, à faire la distinction entre les objets déplacés et immobiles lors d'un test de mémoire standard appelé test de reconnaissance d'objets spatiaux.

L’équipe a découvert qu’elle pouvait obtenir des effets similaires, notamment l’inversion des déficits de mémoire, même en traitant les souris dès l’âge mûr.

Les traitements au début de la vie et à l'âge moyen ont montré des signes d'inhibition du processus qui forme les agrégats protéiques les plus importants dans la maladie d'Alzheimer, appelés plaques bêta-amyloïdes. Pour le traitement ultérieur, non seulement le processus sous-jacent, mais également le nombre de plaques amyloïdes elles-mêmes ont été réduits.

En tant que traitement potentiel de la maladie d'Alzheimer, le PBA présente l'avantage de pouvoir passer facilement de la circulation sanguine au cerveau et est déjà approuvé par la Food and Drug Administration pour le traitement d'un trouble métabolique sans rapport.