Nouvelle forme d’immunothérapie à l’étude pour le cancer qui résiste aux thérapies conventionnelles par cellules T

Les chercheurs médicaux émettent l'hypothèse qu'une combinaison de deux traitements activant les cellules myéloïdes pourrait traiter efficacement une forme récalcitrante de cancer du pancréas qui contrecarre l'immunothérapie conventionnelle.

Mobiliser le système immunitaire pour détruire les cancers a été l’un des traitements révolutionnaires de la dernière décennie, stimulant la défaite des cancers via des immunothérapies qui rassemblent les cellules T pour faire la guerre aux tumeurs malignes. Le problème auquel sont confrontés les oncologues et leurs patients est que l’immunothérapie à base de lymphocytes T fonctionne bien pour certains cancers, mais pas pour toutes les formes de la maladie.

Les lymphocytes T activés sont des tueurs extraordinaires dans les immunothérapies, et bien que ces cellules lymphoïdes soient efficaces lorsqu'elles sont mobilisées contre certains cancers, de nouvelles stratégies semblent apparemment avoir un rôle à jouer, affirment désormais les scientifiques.

Une équipe de biologistes du cancer, étudiant une approche qui active les cellules myéloïdes contre les tumeurs, affirme avoir constaté des résultats positifs dans le traitement d'une forme résistante de cancer du pancréas.

De nouvelles recherches à l’Université de Pennsylvanie étudient le potentiel d’un type différent d’immunothérapie dans le cadre d’une approche expérimentale reposant sur deux immunothérapies ciblant les cellules myéloïdes.

Des recherches sur cette stratégie sont en cours dans le cadre d’études sur des modèles animaux et des premiers essais cliniques sur l’homme. Le concept de base guidant à la fois le modèle animal et la recherche humaine repose sur un concept d’une simplicité trompeuse : la combinaison de deux traitements qui activent les cellules myéloïdes peut s’avérer efficace contre les tumeurs là où les immunothérapies plus conventionnelles basées sur les lymphocytes T ont échoué.

Écrire dans Immunologie scientifiquedes biologistes du cancer de la Perelman School of Medicine de l'UPenn ont découvert que le ciblage combiné des récepteurs d'activation des cellules myéloïdes CD40 et dectine-1 peut déclencher une puissante immunité antitumorale.

“En co-ciblant les molécules d'activation myéloïde, nous avons exploité le compartiment myéloïde en tant que vulnérabilité thérapeutique”, a écrit le Dr Max M. Wattenberg, auteur principal de la recherche récemment publiée sur un modèle murin.

“Les cellules myéloïdes des tumeurs solides ont exprimé des récepteurs d'activation, notamment le récepteur de reconnaissance de formes dectine-1 et le membre de la superfamille des récepteurs du TNF CD40. Dans des modèles murins de cancer du pancréas résistant aux inhibiteurs de points de contrôle, co-activation de la dectine-1, via une thérapie systémique aux β-glucanes. , et CD40, avec un traitement par anticorps agonistes, ont éradiqué les tumeurs établies”, a ajouté Wattenberg, qui mène des recherches dans la division d'hématologie et d'oncologie de la Perelman School of Medicine.

Le lancement d'une approche à deux volets souligne le potentiel des cellules myéloïdes en tant que puissants combattants du cancer, en particulier contre un type de tumeur particulièrement résistant qui n'a pas réussi à répondre à l'approche thérapeutique unique.

Dans les analyses, Wattenberg et une équipe de collaborateurs ont utilisé le β-glucane systémique en tandem avec une thérapie par anticorps agoniste CD40 et ont découvert que cette combinaison activait avec succès les réponses antitumorales des lymphocytes T, là où l'immunothérapie conventionnelle ciblée sur les lymphocytes T ne l'avait pas fait.

Les cellules myéloïdes sont des cellules immunitaires qui mûrissent dans la moelle osseuse et jouent un rôle important dans l'activité immunitaire antitumorale. Il existe trois lignées cellulaires myéloïdes : granulocytaire, érythroïde et mégacaryocytaire. Ces lignées cellulaires comprennent une longue liste de noms familiers, tels que les érythrocytes ; plaquettes; la famille des granulocytes : basophiles, éosinophiles et neutrophiles ; monocytes et cellules dendritiques myéloïdes.

Peut-être plus que leurs homologues lymphoïdes, les cellules myéloïdes peuvent être reprogrammées pour être immunosuppressives lorsqu'elles pénètrent dans le microenvironnement tumoral, rapportent Wattenberg et ses collègues.

Dans leurs recherches en laboratoire impliquant des modèles animaux d’adénocarcinome canalaire pancréatique humain, l’équipe a découvert que les tumeurs pancréatiques établies qui étaient résistantes à l’immunothérapie ciblée sur les lymphocytes T pourraient être éradiquées grâce à leur nouvelle stratégie. Le ciblage des récepteurs d’activation des cellules myéloïdes – CD40 et dectine-1 – a créé une puissante réponse myéloïde contre les tumeurs, surmontant les signaux naturellement immunosuppresseurs du microenvironnement tumoral.

“L'activité antitumorale dépendait des lymphocytes T mais ne nécessitait pas de cytotoxicité classique médiée par les lymphocytes T ni de blocage des molécules de point de contrôle”, a écrit Wattenberg. “Au contraire, le ciblage du CD40 a entraîné la signalisation interféron-gamma médiée par les lymphocytes T, qui a convergé avec l'activation de la dectine-1 pour programmer des sous-ensembles de macrophages distincts afin de faciliter les réponses tumorales.”

Pour être clair, l’activité antitumorale de l’activation de la dectine-1/CD40 nécessitait des cellules T, mais elle était complètement indépendante de la cytotoxicité des cellules T et des voies des points de contrôle immunitaires, démontrent les résultats.

Wattenberg et ses collègues soulignent que l'activité antitumorale nécessitait également de l'interféron gamma et des macrophages intra-tumoraux. Les résultats démontrent que le ciblage des voies d’activation des cellules myéloïdes peut générer de fortes réponses immunitaires antitumorales contre les tumeurs résistantes à l’immunothérapie conventionnelle.

“Ces résultats définissent un paradigme d'immunothérapie jusqu'alors non décrit via la co-activation de voies de signalisation myéloïdes complémentaires”, a conclu Wattenberg, notant qu'un essai clinique étudiant un traitement d'immunothérapie combiné pour les patients atteints d'adénocarcinome canalaire pancréatique est en cours.

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