Une nouvelle étude met en lumière les canaux potassiques pour aider les chercheurs à concevoir de meilleurs médicaments
Les canaux potassiques sont des ouvertures qui permettent aux atomes de potassium chargés de traverser la membrane cellulaire. Les canaux potassiques voltage-dépendants, qui ne s’ouvrent que lorsqu’une tension spécifique est atteinte à travers la membrane cellulaire, sont essentiels aux impulsions électriques que les cellules nerveuses ou les neurones utilisent pour communiquer. Le dysfonctionnement de ces canaux est impliqué dans des maladies comme l’épilepsie, l’autisme et la schizophrénie.
Pour traiter ces affections, certains canaux potassiques voltage-dépendants sont devenus des cibles pour les développeurs de médicaments. Il y a plus de dix ans, des chercheurs d’Autifony Therapeutics ont synthétisé une molécule appelée AUT5, qui aide certains canaux potassiques voltage-dépendants à rester ouverts. Mais son mécanisme d’action était inconnu, ce qui rendait difficile le développement de l’AUT5 pour en faire un médicament efficace, spécifique et sûr.
Pour savoir comment AUT5 se lie aux canaux potassiques, le neuroscientifique Manuel Covarrubias, MD, Ph.D. et son assistant de recherche Qiansheng Liang, MD, ont dirigé une étude publiée dans Nature Communications qui s’est concentré sur les canaux Kv3, la sous-classe de canaux potassiques voltage-dépendants qui lient sélectivement AUT5. Ils sont liés à de multiples maladies neurologiques.
Grâce à un processus à plusieurs volets impliquant l’électrophysiologie, la biologie structurale et la cryomicroscopie électronique, une technique qui permet la visualisation directe des protéines membranaires à une résolution quasi atomique, le laboratoire du Dr Covarrubias et ses collaborateurs internationaux ont identifié une « poche » dans Kv3 comme site de liaison pour AUT5. Cette poche est située entre le capteur de tension du canal et l’ouverture par laquelle passe le potassium, et à côté d’une région connue sous le nom de « tourelle extracellulaire », ainsi nommée en raison de sa ressemblance avec une tour surplombant un château. La structure de la tourelle extracellulaire est telle qu’elle contribue à sécuriser la liaison d’AUT5, comme un gant bien ajusté.
« Lorsque nous avons commencé, nous savions à quoi ressemblait AUT5, la « main », mais nous ne savions pas ce qu’était le « gant », le site de liaison, ni où il se trouvait », explique le Dr Covarrubias. « Maintenant, nous connaissons la forme du gant et la façon dont il se plisse pour maintenir le pore Kv3 ouvert. »
Cette recherche aidera les sociétés pharmaceutiques à développer des composés encore plus efficaces pour traiter les maladies liées aux canaux potassiques. Des essais cliniques utilisant AUT5 et des composés étroitement apparentés sont déjà en cours pour traiter les enfants atteints d’épilepsie intraitable et du syndrome de l’X fragile.
Plus d’information:
Qiansheng Liang et al, La liaison et le mécanisme d’un modulateur allostérique positif des canaux Kv3, Communications naturelles (2024). DOI : 10.1038/s41467-024-46813-8
Fourni par l’Université Thomas Jefferson
Citation:Une nouvelle étude met en lumière les canaux potassiques pour aider les chercheurs à concevoir de meilleurs médicaments (2024, 27 juin) récupéré le 27 juin 2024 à partir de
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