Le récepteur de la sérotonine 2C régule la mémoire chez la souris et l’homme : implications pour la maladie d’Alzheimer

Des chercheurs du Baylor College of Medicine, de l’Université de Cambridge au Royaume-Uni et d’institutions collaboratrices ont montré que le récepteur de la sérotonine 2C dans le cerveau régule la mémoire chez les humains et les modèles animaux. Les résultats, publiés dans la revue Avancées scientifiquesnon seulement fournissent de nouvelles perspectives sur les facteurs impliqués dans une mémoire saine, mais aussi sur les conditions associées à la perte de mémoire, comme la maladie d’Alzheimer, et suggèrent de nouvelles pistes de traitement.

« La sérotonine, un composé produit par les neurones du mésencéphale, agit comme un neurotransmetteur, transmettant des messages entre les cellules cérébrales », a déclaré le co-auteur correspondant, le Dr Yong Xu, professeur de pédiatrie-nutrition et directeur associé des sciences fondamentales au Centre de recherche sur la nutrition infantile de l’USDA/ARS à Baylor.

“Les neurones producteurs de sérotonine atteignent plusieurs régions du cerveau, notamment l’hippocampe, une région essentielle à la mémoire à court et à long terme.”

La sérotonine communique des messages aux cellules cérébrales en se liant aux récepteurs situés à la surface des cellules, qui signalent à la cellule réceptrice de poursuivre une certaine activité.

Dans cette étude, le laboratoire Xu, spécialisé dans les études animales fondamentales et génétiques, et le laboratoire de génétique humaine du co-auteur correspondant, le Dr I. Sadaf Farooqi, professeur de métabolisme et de médecine à l’Université de Cambridge, se sont concentrés sur les récepteurs de la sérotonine 2C, qui sont abondamment présents dans la région CA1 ventrale de l’hippocampe du cerveau (vCA1), en étudiant le rôle du récepteur dans la mémoire chez les humains et les modèles animaux.

« Nous avions déjà identifié cinq individus porteurs de variantes du gène du récepteur de la sérotonine 2C (HTR2C) qui produisent des formes défectueuses du récepteur », a déclaré Farooqi. « Les personnes porteuses de ces variantes rares présentaient des déficits importants dans les questionnaires de mémoire. Ces résultats nous ont conduits à étudier l’association entre les variantes HTR2C et les déficits de mémoire dans des modèles animaux. »

L’équipe a génétiquement modifié des souris pour imiter la mutation humaine. Lorsque les chercheurs ont effectué des tests comportementaux sur ces souris pour évaluer leur mémoire, ils ont constaté que les mâles et les femelles porteurs du gène non fonctionnel présentaient une mémoire réduite par rapport aux animaux non modifiés.

“Lorsque nous avons combiné les données humaines et celles de la souris, nous avons trouvé des preuves convaincantes reliant les mutations non fonctionnelles du récepteur de la sérotonine 2C aux déficits de mémoire chez l’homme”, a déclaré Xu.

Les modèles animaux ont également permis à l’équipe d’étudier plus en détail la manière dont le récepteur intervient dans la mémoire. Ils ont découvert un circuit cérébral qui débute dans le mésencéphale où se trouvent les neurones producteurs de sérotonine. Ces neurones se projettent vers la région vCA1, qui regorge de récepteurs de sérotonine 2C.

“Lorsque les neurones du mésencéphale qui atteignent les neurones de la région vCA1 libèrent de la sérotonine, le neurotransmetteur se lie à son récepteur, signalant à ces cellules d’effectuer des changements qui aident le cerveau à consolider les souvenirs”, a déclaré Xu.

Les chercheurs ont également découvert que ce circuit neuronal associé à la sérotonine était endommagé dans un modèle murin de la maladie d’Alzheimer. « Le circuit neuronal du modèle animal de la maladie d’Alzheimer ne peut pas libérer suffisamment de sérotonine dans la région vCA1 qui aurait besoin de se lier à son récepteur dans les neurones en aval pour signaler les changements nécessaires à la consolidation d’un souvenir », a déclaré Xu.

Cependant, il est possible de contourner ce manque de sérotonine et d’activer directement le récepteur de la sérotonine en aval en administrant un analogue de la sérotonine, la lorcaserine, un composé qui active sélectivement le récepteur de la sérotonine 2C dans ces cellules.

“Nous avons testé cette stratégie sur notre modèle animal et avons été ravis de constater que les animaux traités avec l’analogue de la sérotonine ont amélioré leur mémoire”, a déclaré Xu. “Nous espérons que nos résultats encourageront d’autres études pour évaluer la valeur des analogues de la sérotonine dans le traitement de la maladie d’Alzheimer.”