Inverser la résistance à la chimiothérapie dans le cancer du pancréas

Le cancer du pancréas est un cancer particulièrement agressif et difficile à traiter, en partie parce qu’il est souvent résistant à la chimiothérapie. Des chercheurs de Stanford ont désormais révélé que cette résistance est liée à la fois à la rigidité physique du tissu entourant les cellules cancéreuses et à la composition chimique de ce tissu. Leurs travaux, publiés le 4 juillet dans Matériaux naturelsmontre que cette résistance peut être inversée et révèle des cibles potentielles pour de nouveaux traitements contre le cancer du pancréas.

« Nous avons découvert que des tissus plus rigides peuvent rendre les cellules cancéreuses du pancréas résistantes à la chimiothérapie, tandis que des tissus plus mous rendent les cellules cancéreuses plus réactives à la chimiothérapie », a déclaré Sarah Heilshorn, professeur de science et d’ingénierie des matériaux à Stanford et auteur principal de l’article.

« Ces résultats suggèrent une nouvelle direction passionnante pour le développement futur de médicaments visant à surmonter la chimiorésistance, qui constitue un défi clinique majeur dans le cancer du pancréas. »

Le pouvoir de la matrice

Les chercheurs ont concentré leurs efforts sur l’adénocarcinome canalaire pancréatique, un cancer qui prend naissance dans les cellules qui tapissent les canaux du pancréas et qui représente 90 % des cas de cancer du pancréas. Dans ces cancers, le réseau de matériaux entre les cellules, appelé matrice extracellulaire, devient sensiblement plus rigide.

Les scientifiques ont émis l’hypothèse que ce matériau rigide agit comme un bloc physique, empêchant les médicaments de chimiothérapie d’atteindre les cellules cancéreuses, mais les traitements basés sur cette idée n’ont pas été efficaces chez l’homme.

Heilshorn a travaillé avec l’étudiant en doctorat Bauer LeSavage, auteur principal de l’article, pour développer un nouveau système permettant d’étudier ces changements dans la matrice extracellulaire et de mieux comprendre leur impact sur les cellules cancéreuses du pancréas. Ils ont conçu des matériaux tridimensionnels qui imitaient les propriétés biochimiques et mécaniques des tumeurs pancréatiques et des tissus pancréatiques sains, et les ont utilisés pour cultiver des cellules de patients atteints de cancer du pancréas, qu’ils ont reçues de Calvin Kuo, professeur Maureen Lyles D’Ambrogio à Stanford Medicine.

« Nous avons créé une matrice de conception qui nous permettrait de tester l’idée selon laquelle ces cellules cancéreuses pourraient répondre aux signaux chimiques et aux propriétés mécaniques de la matrice qui les entoure », a déclaré Heilshorn.

Grâce à leur nouveau système, les chercheurs ont activé de manière sélective certains types de récepteurs dans les cellules cancéreuses et ajusté les propriétés chimiques et physiques de leur matrice. Ils ont découvert que le cancer du pancréas avait besoin de deux éléments pour devenir résistant à la chimiothérapie : une matrice extracellulaire physiquement rigide et de grandes quantités d’acide hyaluronique, un polymère qui contribue à rigidifier la matrice extracellulaire et interagit avec les cellules par l’intermédiaire d’un récepteur appelé CD44.

Au début, les cellules cancéreuses du pancréas dans une matrice rigide remplie d’acide hyaluronique ont répondu à la chimiothérapie. Mais après un certain temps dans ces conditions, les cellules cancéreuses sont devenues résistantes à la chimiothérapie : elles ont fabriqué des protéines dans la membrane cellulaire qui pouvaient rapidement expulser les médicaments de chimiothérapie avant qu’ils ne puissent faire effet. Les chercheurs ont découvert qu’ils pouvaient inverser cette évolution en déplaçant les cellules vers une matrice plus molle (même si elle était toujours riche en acide hyaluronique) ou en bloquant le récepteur CD44 (même si la matrice était toujours rigide).

« Nous pouvons ramener les cellules à un état où elles sont sensibles à la chimiothérapie », a déclaré Heilshorn. « Cela suggère que si nous parvenons à perturber la signalisation de rigidité qui se produit via le récepteur CD44, nous pourrions rendre le cancer du pancréas des patients traitable par chimiothérapie normale. »

Étapes vers les traitements

La découverte selon laquelle les cellules cancéreuses du pancréas interagissent avec la matrice rigide qui les entoure par l’intermédiaire des récepteurs CD44 a été une surprise, a déclaré Heilshorn. D’autres cancers peuvent être affectés par les propriétés mécaniques de la matrice extracellulaire, mais ces interactions fonctionnent généralement par l’intermédiaire d’une autre classe de récepteurs appelés intégrines.

« Nous avons montré que les cellules cancéreuses du pancréas n’utilisaient pas du tout les récepteurs d’intégrine dans nos matériaux », a déclaré Heilshorn. « C’est important, car si vous voulez concevoir un médicament pour resensibiliser les cellules des patients à la chimiothérapie, vous devez savoir sur quelle voie biologique interférer. »

Heilshorn et ses collègues continuent d’étudier le récepteur CD44 et la chaîne d’événements qui suit son activation dans une cellule cancéreuse. Plus ils pourront en savoir sur les mécanismes biologiques qui conduisent à la chimiorésistance, plus il sera facile pour les développeurs de médicaments de trouver un moyen de perturber le processus.

Les chercheurs travaillent également à améliorer leur modèle de culture cellulaire, en ajoutant de nouveaux types de cellules pour mieux imiter l’environnement autour d’une tumeur et en le peaufinant pour étudier d’autres propriétés mécaniques au-delà de la rigidité. En plus d’ouvrir de nouvelles voies pour traiter la chimiorésistance dans le cancer du pancréas, les chercheurs espèrent que ces travaux mettront en évidence le rôle potentiel de la matrice extracellulaire dans la progression du cancer et l’importance d’utiliser des modèles réalistes pour trouver des traitements.

« Lorsque nous concevons des chimiothérapies, nous devons tester nos cultures dans des matrices adaptées au patient », a déclaré Heilshorn. « Car c’est important : la façon dont les cellules réagissent aux médicaments dépend de la matrice qui les entoure. »