Un médicament contre l’épilepsie pourrait prolonger l’efficacité de la chimiothérapie contre le cancer de l’estomac

La résistance du cancer à la chimiothérapie pourrait être inversée en ciblant le lactate, le produit qui s’accumule lorsque les cellules cancéreuses convertissent les nutriments en énergie, selon une nouvelle recherche publiée dans Nature.

Un médicament actuellement utilisé pour traiter l’épilepsie cible la production de lactate et, dans une étude préclinique, il a resensibilisé les cancers de l’estomac à la chimiothérapie, réduisant ainsi la taille des tumeurs et prolongeant la survie.

Des essais cliniques ont maintenant été lancés pour tester si le médicament contre l’épilepsie, appelé stiripentol, rend à nouveau efficace la chimiothérapie chez les personnes atteintes d’un cancer de l’estomac devenu résistant au traitement.

Les premières recherches, menées par l’Institut de recherche sur le cancer (ICR) de Londres et l’Université Sun Yat-sen de Chine, révèlent le rôle que joue le lactate dans la réparation de l’ADN des cellules cancéreuses après que la chimiothérapie l’a endommagé.

Lutter contre la résistance à la chimiothérapie

La chimiothérapie attaque le cancer en endommageant l’ADN des cellules. Ces dernières tentent donc de le réparer rapidement pour survivre et continuer à se développer.

Les chercheurs ont examiné les tissus de 24 patients atteints d’un cancer de l’estomac, dont 15 étaient résistants à la chimiothérapie et les tumeurs avaient continué à croître.

Ils ont découvert que le lactate, qui s’accumule dans les cellules cancéreuses lorsqu’elles convertissent leur source de nourriture, le glucose, en énergie dans un processus appelé glycolyse qui ne nécessite pas d’oxygène, était plus abondant dans les tissus cancéreux résistants à la chimiothérapie. Au cours de la glycolyse, lorsque l’oxygène est limité, le glucose est d’abord transformé en pyruvate, puis en lactate, par une enzyme appelée LDHA.

Cibler l’accumulation de lactate

Pour tester si la prévention de l’accumulation de lactate pouvait prolonger l’efficacité de la chimiothérapie, les chercheurs ont ciblé l’enzyme LDHA avec du stiripentol. Le stiripentol est actuellement utilisé pour traiter l’épilepsie et empêche l’enzyme LDHA de fonctionner.

Chez les souris atteintes d’un cancer de l’estomac, l’administration de stiripentol et d’une chimiothérapie a réduit la taille des tumeurs, une réaction qui a perduré pendant quatre semaines après le traitement. Les tumeurs des souris traitées uniquement par chimiothérapie ont rétréci pendant une semaine, avant de recommencer à grossir.

Les souris traitées avec du stiripentol et une chimiothérapie ont également survécu plus longtemps que celles traitées par chimiothérapie seule ; avec la chimiothérapie, aucune souris n’a survécu plus de 40 jours après le traitement, tandis que celles traitées avec la combinaison de médicaments ont survécu plus de 70 jours.

Les chercheurs, dont certains travaillent au Breast Cancer Now Toby Robins Research Center de l’ICR, ont également découvert que le lactate est responsable de la modification de la structure d’une protéine clé impliquée dans la réparation de l’ADN, appelée NBS1, et affecte son efficacité.

Ils ont examiné des échantillons de 94 patients atteints d’un cancer de l’estomac, avant le traitement de chimiothérapie. Ils ont découvert que des niveaux plus élevés d’altération de NBS1, des niveaux plus élevés de la protéine NBS1 et des niveaux plus élevés de l’enzyme LDHA étaient tous associés à un pronostic plus sombre des patients après la chimiothérapie.

Les chercheurs pensent que le lactate pourrait être responsable de l’arrêt de l’efficacité du traitement de chimiothérapie dans d’autres cancers, car les niveaux de LDHA sont augmentés dans les cancers du pancréas, du poumon et de l’ovaire.

Le professeur Axel Behrens, professeur de biologie des cellules souches à l’Institut de recherche sur le cancer de Londres, a déclaré : « Cette recherche extrêmement prometteuse a révélé un mécanisme probable expliquant comment le cancer échappe à la chimiothérapie. La découverte selon laquelle les cellules cancéreuses créent de l’énergie dans un processus qui provoque une accumulation de lactate a valu le prix Nobel en 1931. »

« Ce que nous avons découvert aujourd’hui, près de 100 ans plus tard, c’est que le lactate a un impact fondamental sur la capacité des cancers à survivre, car il stimule le processus de réparation de l’ADN après qu’il a été endommagé par un traitement de chimiothérapie.

« Dans notre étude préliminaire, nous avons constaté qu’il est possible d’empêcher l’accumulation de lactate et de rendre à nouveau sensible une tumeur résistante à la chimiothérapie : le traitement continue de fonctionner.

« La prochaine étape consiste à tester cette méthode dans le cadre d’un essai clinique. Ce serait formidable si nous obtenions les mêmes résultats chez les personnes atteintes de cancer et si nous leur donnions un temps précieux supplémentaire pour vivre en bonne santé. Comme nous disposons déjà d’un médicament ciblant le lactate en usage clinique, cette découverte pourrait atteindre les patients encore plus tôt. »

Le professeur Kristian Helin, directeur général de l’Institut de recherche sur le cancer de Londres, a déclaré : « La résistance aux médicaments reste l’un des plus grands défis auxquels nous sommes confrontés dans le traitement du cancer. Bien que la chimiothérapie soit efficace pour de nombreux patients, nous devons garder une longueur d’avance pour éviter que le cancer ne devienne résistant à celle-ci.

« Il est désormais clair que certains patients auront besoin d’une combinaison de thérapies pour contrôler leur cancer, et cette étude indique une nouvelle cible médicamenteuse intéressante qui pourrait permettre à la chimiothérapie de fonctionner plus longtemps.

« J’ai hâte de voir ces recherches menées dans le cadre d’essais cliniques, pour voir si elles pourraient améliorer les résultats pour les personnes atteintes d’un cancer de l’estomac et, espérons-le, d’autres cancers également. »