Des vaccins pour les personnes âgées renforcés grâce aux « hyperactivateurs »

À mesure que nous vieillissons, notre système immunitaire commence à faiblir, nous rendant plus vulnérables au cancer et aux infections, et moins réactifs aux vaccins et aux immunothérapies contre le cancer.

Jonathan Kagan, Ph.D., chercheur en immunologie au Boston Children’s Hospital, a identifié un moyen de rajeunir le système immunitaire des personnes âgées. Les résultats de son équipe, publiés dans la revue Cellulepourrait conduire à des adjuvants vaccinaux plus puissants pour aider à lutter contre le cancer et les maladies infectieuses chez les personnes âgées.

Mobilisation des cellules dendritiques

Pour que notre système immunitaire puisse se défendre efficacement contre le cancer ou les infections, certaines conditions essentielles doivent se produire. Les cellules dendritiques, également appelées cellules présentatrices d’antigènes, sont les premières à réagir : elles prennent un instantané de l’envahisseur, se déplacent vers les ganglions lymphatiques et montrent l’instantané aux lymphocytes T. Les lymphocytes T se mobilisent alors : les lymphocytes T CD4 activent d’autres types de cellules immunitaires, tandis que les lymphocytes T CD8 combattent directement les envahisseurs.

Cependant, avec l’âge, les cellules dendritiques perdent leur capacité à migrer, de sorte que les cellules T ne reçoivent jamais leur intelligence. « Lorsque les cellules dendritiques ne peuvent pas migrer, c’est comme avoir un cambrioleur dans la maison et ne pas avoir de téléphone pour appeler la police », explique Kagan.

De plus, les personnes âgées produisent également moins de cellules T, en particulier moins de cellules T CD8 tueuses.

En utilisant un modèle murin de cancer, l’équipe de Kagan s’est tournée vers les hyperactivateurs, des molécules graisseuses naturellement présentes dans les tissus enflammés qui stimulent les réponses immunitaires. Certaines de ces réponses pourraient-elles être utiles pour l’immunisation ?

« Nous étudions les hyperactivateurs depuis un certain temps », explique Kagan. « Nous avons commencé à les isoler en 2014 ou 2015 et nous nous sommes demandés comment ils se comportaient lorsqu’ils étaient ajoutés aux cellules dendritiques. »

Lorsque l’équipe a administré des hyperactivateurs à des souris âgées, les cellules dendritiques ont effectivement migré vers les ganglions lymphatiques, à un rythme plus de 250 fois supérieur à celui observé avec les adjuvants vaccinaux disponibles dans le commerce comme l’alun et le LPS.

Réactiver la capacité à tuer les tumeurs

Bien que les cellules T CD8 aient été largement épuisées chez les souris âgées, les cellules dendritiques hyperactivées ont pu, de manière assez surprenante, induire des cellules T CD4, qui ont acquis des fonctions tueuses durables et ont pu éradiquer les tumeurs implantées. En revanche, les inhibiteurs de points de contrôle, un type courant d’immunothérapie contre le cancer, n’ont pas protégé les souris âgées.

Kagan étudie également la manière dont les hyperactivateurs mobilisent les cellules dendritiques et les réponses immunitaires plus larges. Dans cette étude, les composés ont augmenté le nombre d’un récepteur appelé CCR7 sur les cellules dendritiques. « Le CCR7 détecte les chimiokines produites dans les ganglions lymphatiques », explique Kagan. « Sans le récepteur, les cellules dendritiques ne peuvent pas voir les signaux de migration. »

Composés en développement

Boston Children’s a déposé des demandes de brevet sur le travail de Kagan et les a concédés sous licence à Corner Therapeutics, cofondée par Kagan en 2019. (Kagan est actuellement conseiller et membre du conseil d’administration.) La société se concentre sur le développement de versions propriétaires des hyperactivateurs qui peuvent être utilisées en clinique.

En laboratoire, Kagan souhaite désormais démontrer que les hyperactivateurs sont efficaces dans des modèles de cancer plus proches de l’humain, ainsi que dans les maladies infectieuses, à commencer par la grippe. Son objectif ultime est de créer des vaccins contre le cancer ainsi que des vaccins contre les maladies infectieuses de nouvelle génération qui mobilisent les cellules dendritiques.

« Ces dix dernières années ont été celles des thérapies ciblant les lymphocytes T », explique-t-il. « Mais comme les lymphocytes T diminuent avec l’âge, ces thérapies perdent de leur utilité à mesure que les personnes vieillissent. Nous devons diversifier les cibles des immunothérapies. »