Un traitement médicamenteux ciblé conduit les cellules tumorales à imiter une infection virale, selon les chercheurs

Un certain nombre de cancers, dont certaines tumeurs du cerveau et du foie, ainsi que les leucémies myéloïdes, sont provoqués par des mutations de l’enzyme isocitrate déshydrogénase 1, ou IDH1. Des médicaments qui bloquent l’enzyme IDH1 mutée (mIDH1) sont récemment arrivés sur le marché et ralentissent efficacement la croissance tumorale, mais le mécanisme exact à l’œuvre pour bloquer les tumeurs n’est pas encore clair.

Rapports en ScienceDes chercheurs du Massachusetts General Hospital et du Broad Institute du MIT et de Harvard ont fait une découverte surprenante sur ces médicaments.

Ils ont découvert que les inhibiteurs de mIDH1 trompent les cellules tumorales en leur faisant croire qu’elles sont infectées par un virus, ce qui incite le système immunitaire à déclencher une réponse antivirale. Ce mécanisme, connu sous le nom de « mimétisme viral », repose sur les vestiges d’infections virales anciennes qui restent dispersés dans le génome mais qui ne sont généralement pas exprimés. Le traitement par inhibiteurs de mIDH1 exhume ces vestiges, déclenchant une réponse immunitaire contre les cellules tumorales.

Ces résultats découlent d’une observation faite pour la première fois il y a plusieurs années dans le laboratoire du co-auteur principal de l’étude, Nabeel Bardeesy, membre associé du programme sur le cancer de Broad et généticien du cancer au MGH.

« Nous avons estimé que le manque de compréhension des effets biologiques des inhibiteurs de mIDH1 constituait un défi majeur dans ce domaine, limitant notre capacité à utiliser ces médicaments le plus efficacement possible », a déclaré Bardeesy.

Après avoir créé le tout premier modèle murin de cancer du foie muté IDH1, Bardeesy et ses collègues ont réalisé que seules les souris dotées d’un système immunitaire fonctionnel répondaient aux inhibiteurs de mIDH1. Pour comprendre pourquoi, le laboratoire Bardeesy a collaboré avec le co-auteur principal Robert Manguso et les co-premiers auteurs Meng-Ju Wu, Hiroshi Kondo et Ashwin Kammula.

« Ces résultats révèlent un mécanisme complètement inattendu et fascinant qui explique l’efficacité du médicament », a déclaré Manguso, qui est chercheur principal au MGH, codirecteur du groupe Tumor Immunology Discovery Engine (TIDE) et membre associé du programme sur le cancer à Broad.

L’IDH1 facilite normalement l’activité d’enzymes appelées déméthylases, qui suppriment les marqueurs chimiques appelés marques de méthylation de l’ADN, permettant ainsi la transcription des gènes en ARN. Cependant, dans sa forme mutante, l’IDH1 crée un métabolite appelé 2-hydroxyglutarate (2HG) qui interfère directement avec les déméthylases, ce qui amène la cellule tumorale à supprimer activement l’expression d’un large éventail de gènes.

En empêchant la production de 2HG, les inhibiteurs de mIDH1 restaurent l’activité des déméthylases, conduisant à la réexpression de nombreux gènes, y compris ceux qui codent pour les anciennes enzymes virales, qui alertent le système immunitaire pour mobiliser une réponse antivirale.

Cette réponse immunitaire repose sur l’expression d’un gène appelé cGAS, qui produit une partie d’une protéine détectant les rétrovirus. Dans les cellules présentant un gène IDH1 mutant, ce gène est inhibé en raison de l’accumulation de 2HG, mais les inhibiteurs de mIDH1 permettent aux déméthylases de faciliter l’expression de cGAS.

La cGAS détecte les rétrovirus et déclenche une série d’événements cellulaires aboutissant à la production d’interféron et d’autres cytokines qui déclenchent une réponse immunitaire antivirale. Cela suggère que la désactivation de la voie cGAS est l’une des méthodes utilisées par les tumeurs mutantes IDH1 pour échapper à la détection immunitaire.

« Le mimétisme viral déclenche une réponse immunitaire et améliore la destruction des cellules cancéreuses grâce aux cellules immunitaires », a déclaré Wu, co-premier auteur. « Ce mécanisme pourrait être appliqué à d’autres cancers présentant des altérations métaboliques ou épigénétiques similaires. »

Les résultats de l’étude suggèrent que la découverte de moyens permettant d’exploiter les effets du mimétisme viral pourrait conduire à un traitement plus efficace du cancer à l’aide d’inhibiteurs de mIDH1.

« L’élucidation de ces mécanismes change la façon dont nous envisageons la combinaison des inhibiteurs de mIDH1 avec d’autres médicaments et suggère des chemins possibles empruntés par les tumeurs vers la résistance aux médicaments », a déclaré Bardeesy.