Une étude révèle des biomarqueurs potentiels pour la résistance à l’immunothérapie du cancer du poumon

L’immunothérapie peut être un traitement très efficace contre le cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC), mais certains patients sont résistants à la thérapie ou développent des effets secondaires intolérables.

Des chercheurs de la Yale School of Medicine (YSM) ont identifié deux gènes d’ARN ribosomique qui pourraient servir de biomarqueurs potentiels pour évaluer si les patients répondront à l’immunothérapie pour le CBNPC, bien que des recherches supplémentaires soient nécessaires. Le CBNPC est la forme la plus courante de cancer du poumon, souvent déclenchée par le tabagisme.

L’étude a été publiée le 10 juin dans le Journal d’immunothérapie du cancerLes chercheurs ont examiné plus de 18 000 gènes à partir d’échantillons de tissus de patients atteints de CPNPC qui avaient subi un traitement contre le cancer appelé thérapie par inhibiteur du point de contrôle immunitaire (ICI).

L’ICI agit en empêchant une interaction cellulaire qui empêche le système immunitaire de détruire les cellules tumorales. Parmi les milliers de candidats génétiques, les chercheurs ont identifié deux qui étaient significativement associés à de mauvais résultats après l’ICI.

Bien que l’ICI soit un traitement révolutionnaire pour le cancer du poumon, certains patients peuvent devenir résistants à la thérapie, et les chercheurs ne savent pas exactement comment ni pourquoi. La découverte d’un gène corrélé à la résistance au traitement pourrait aider les médecins à guider les patients dans leur décision d’utiliser l’ICI, évitant ainsi potentiellement un risque inutile d’effets secondaires, en particulier dans le contexte d’un cancer précoce.

Selon le Dr David Rimm, Ph.D., professeur de pathologie Anthony N. Brady, professeur de médecine (oncologie médicale), membre du Yale Cancer Center et chercheur principal de l’étude, un patient sur cinq subissant un traitement ICI perd sa fonction thyroïdienne et doit prendre des pilules de remplacement de la thyroïde, et jusqu’à un patient sur 100 mourra d’autres complications du traitement ICI.

Et lorsqu’il existe un risque que la tumeur soit résistante à l’immunothérapie, explique Rimm, le risque de ces effets secondaires décourageants n’en vaut pas la peine. « L’ICI n’est pas un médicament que l’on donne à la légère », explique Rimm. « Dans les cancers précoces, nous voulons nous assurer que le patient va en bénéficier avant de lui prescrire le médicament. »

Les recherches actuelles de Rimm pourraient aider à identifier les patients les plus aptes à bénéficier d’une immunothérapie. « On peut imaginer qu’un jour, un patient puisse être testé pour ces biomarqueurs et, s’il est négatif, il pourrait recevoir des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires dans le cadre d’un traitement adjuvant », explique Rimm, ce qui signifie un traitement administré après les traitements initiaux contre le cancer, comme la chimiothérapie et la chirurgie.

« S’ils sont positifs, nous pourrions opter pour d’autres options adjuvantes et ne pas les exposer au risque d’un inhibiteur de point de contrôle immunitaire. »

L’ICI transforme le traitement du cancer du poumon

La thérapie ICI a été utilisée pour la première fois en 2011 pour traiter le mélanome. Depuis lors, les médicaments ICI ont été utilisés pour traiter une variété de cancers, tels que le cancer du sein, le cancer du côlon et le cancer du poumon.

« Les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires sont probablement le nouveau médicament le plus important en oncologie au cours des 15 dernières années », déclare Rimm.

Les points de contrôle immunitaires sont des protéines naturelles qui empêchent le système immunitaire de détruire les tissus sains. Les cellules immunitaires appelées lymphocytes T contiennent des protéines de point de contrôle, et les cellules saines contiennent des inhibiteurs de point de contrôle. Lorsqu’un lymphocyte T rencontre une cellule saine, sa protéine de point de contrôle interagit avec l’inhibiteur de point de contrôle. Cela a pour effet de « désactiver » le lymphocyte T, laissant la cellule saine tranquille.

Mais parfois, les cellules cancéreuses présentent également des inhibiteurs de points de contrôle et désactivent le lymphocyte T alors qu’il devrait être actif. Les médicaments ICI peuvent agir en bloquant la liaison de la protéine de point de contrôle et de l’inhibiteur de point de contrôle, laissant le lymphocyte T actif et libre d’attaquer le cancer, ou ils peuvent contrôler les cellules régulatrices immunitaires.

L’équipe de Rimm a utilisé des échantillons de tissus de patients atteints de CPNPC pour rechercher des biomarqueurs permettant de déterminer si le cancer d’un patient deviendrait résistant à la thérapie ICI. Les deux biomarqueurs découverts par l’équipe étaient des gènes d’ARN ribosomique. Les chercheurs ont été surpris par cette découverte et n’ont pu que spéculer sur la manière dont ces gènes d’ARN pourraient contribuer à la résistance à l’immunothérapie. Des recherches supplémentaires seront nécessaires, déclare Rimm.

« Cette découverte est le résultat de ce qu’on appelle parfois dans notre domaine une « expédition de pêche », car nous n’avons aucune hypothèse sous-jacente. Ainsi, à ce stade, nous ne savons pas comment ces gènes fonctionnent pour réguler le système immunitaire », ajoute-t-il. « C’est la toute première preuve. Il me faudrait tout un tas de preuves avant de pouvoir présenter cela aux patients. »

Une approche « informée spatialement »

Bien que des études futures soient nécessaires pour comprendre les mécanismes de ces biomarqueurs et pour déterminer si les mêmes biomarqueurs apparaissent dans d’autres cohortes de patients atteints de CPNPC, Rimm soutient que le point le plus important à retenir de l’étude était l’approche « informée spatialement » que les chercheurs ont adoptée pour trouver ces gènes.

En règle générale, les scientifiques à la recherche de biomarqueurs du cancer prennent du tissu tumoral et le mélangent en combinant des cellules tumorales, des cellules immunitaires et des cellules inflammatoires. Ils recherchent ensuite des biomarqueurs dans cette soupe cellulaire, ce qui rend difficile l’identification du type de cellule spécifique à partir duquel un certain biomarqueur a été trouvé.

Mais dans cette étude, les chercheurs ont adopté une approche plus délicate. À l’aide d’une nouvelle technologie appelée profilage spatial numérique, ils ont échantillonné des biomarqueurs spécifiquement à partir de cellules tumorales, et non à partir de cellules inflammatoires ou immunitaires environnantes.

« Si vous utilisez une technologie qui prélève des biomarqueurs dans des régions spécifiques de la tumeur… vous obtenez plus d’informations que si vous mélangez simplement le tout », explique Rimm. « En fin de compte, nous pensons que nous devons mesurer ces biomarqueurs à partir des tissus de manière spécifique à des cellules spécifiques. »

Le domaine évolue déjà vers ce type d’approche, explique Rimm, ce qui pourrait permettre aux chercheurs de découvrir de nouveaux biomarqueurs qui n’ont pas été identifiés.