Une nouvelle petite molécule pourrait traiter la drépanocytose chez les adultes qui ne répondent pas à l’hydroxyurée seule

La drépanocytose, bien que rare, est la maladie héréditaire du sang la plus courante et touche plus de 100 000 personnes aux États-Unis, dont plus de 90 % sont noires selon les Centres pour le contrôle et la prévention des maladies. Bien qu’un médicament appelé hydroxyurée puisse soulager la douleur et réduire le nombre de visites à l’hôpital, tous les adultes ne répondent pas bien à ce traitement.

Des chercheurs du Boston Medical Center (BMC) ont découvert une nouvelle petite molécule qui pourrait entraîner une diminution du nombre de globules rouges falciformes et une amélioration des symptômes. Les résultats, publiés dans Progrès scientifiques le 31 juillet, apporter la preuve de principe du développement de thérapies plus efficaces.

« Nous avons découvert une approche prometteuse qui peut offrir de l’espoir aux patients atteints de drépanocytose qui n’ont pas répondu aux traitements traditionnels », explique Shuaiying Cui, Ph.D., auteur principal de l’article et chercheur au Centre d’excellence en drépanocytose du BMC.

Dans la drépanocytose, les globules rouges prennent la forme d’une faucille ou d’un croissant en raison d’une mutation génétique affectant l’hémoglobine, une protéine qui transporte l’oxygène des poumons vers d’autres tissus. La mutation provoque l’agglutination des molécules d’hémoglobine, ce qui bloque le flux sanguin et provoque des épisodes de douleur intense chez les patients.

Cependant, l’hémoglobine fœtale, que les êtres humains arrêtent généralement de produire après la naissance, peut réduire le nombre de globules rouges falciformes. L’hydroxyurée agit en augmentant l’hémoglobine fœtale, mais peut être toxique et ne convient pas à tout le monde.

Les chercheurs de cette étude ont testé les effets d’une petite molécule ciblant le coactivateur du récepteur gamma activé par les proliférateurs de peroxysomes 1-α (PGC-1α), une protéine présente dans le tissu adipeux qui joue un rôle dans la maturation et la survie des globules rouges, sur la production d’hémoglobine fœtale et les cellules falciformes.

L’équipe a découvert que la molécule SR-18292 augmente la production d’hémoglobine fœtale dans les cellules souches sanguines humaines et entraîne une diminution de la formation de globules rouges déformés chez les souris atteintes de drépanocytose. Cela suggère que le SR-18292 peut à lui seul améliorer la pathologie de la drépanocytose. Cependant, lorsqu’il est associé à l’hydroxyurée, le SR-18292 a un effet encore plus important sur la production d’hémoglobine fœtale.

« Nos recherches montrent que l’association d’une petite molécule avec l’hydroxyurée améliore la production d’hémoglobine fœtale par différents mécanismes. Cela pourrait fournir une nouvelle option de traitement vitale pour les patients atteints de drépanocytose qui ne répondent pas bien à l’hydroxyurée seule », explique Cui, professeur associé d’hématologie et d’oncologie médicale à la faculté de médecine Chobanian & Avedisian de l’université de Boston.

Pour déterminer si le SR-18292 affecte les gènes qui contrôlent la production d’hémoglobine fœtale, les chercheurs ont effectué un séquençage d’ARN unicellulaire dans des cellules souches sanguines humaines traitées avec la molécule.

L’équipe a découvert de nombreux gènes avec des expressions différentes après traitement avec SR-18292, y compris la régulation négative de BCL11A, qui réprime normalement la production d’hémoglobine fœtale et est le gène ciblé par la première thérapie d’édition CRISPR pour la drépanocytose.

Les thérapies récemment approuvées par la FDA pour la drépanocytose et proposées aux patients du BMC sont coûteuses et ne peuvent pas encore être mises à l’échelle pour traiter les patients du monde entier en raison de la complexité des procédures. Cui espère que cette étude sera la première étape vers le développement d’une thérapie capable de traiter les patients des communautés défavorisées.

« Cette découverte représente une avancée significative dans la quête de BMC pour des thérapies plus efficaces pour traiter la drépanocytose chez tous les patients. Un jour, nous espérons que notre médicament pourra être appliqué à des patients du monde entier qui n’ont peut-être pas accès aux thérapies géniques existantes pour cette maladie », déclare Cui.