Grâce à une nouvelle technique, les neurones dérivés de patients modélisent avec précision la maladie d’Alzheimer à apparition tardive

Des chercheurs de la faculté de médecine de l’université de Washington à Saint-Louis ont mis au point une méthode permettant de comprendre les effets du vieillissement sur le développement de la maladie d’Alzheimer. Ils ont mis au point une méthode permettant d’étudier les neurones âgés en laboratoire sans biopsie cérébrale, une avancée qui pourrait contribuer à une meilleure compréhension de la maladie et à de nouvelles stratégies de traitement.

Les scientifiques ont transformé des cellules cutanées prélevées sur des patients atteints de la maladie d’Alzheimer à début tardif en cellules cérébrales appelées neurones. La maladie d’Alzheimer à début tardif se développe progressivement sur plusieurs décennies et ne commence à montrer des symptômes qu’à partir de 65 ans. L’étude paraît le 2 août dans la revue Science.

Pour la première fois, ces neurones dérivés en laboratoire ont reproduit avec précision les caractéristiques de ce type de démence, notamment l’accumulation de bêta-amyloïde, les dépôts de protéines tau et la mort des cellules neuronales.

En étudiant ces cellules, les chercheurs ont identifié des aspects du génome cellulaire – appelés éléments rétrotransposables, dont l’activité change avec l’âge – dans le développement de la maladie d’Alzheimer à début tardif. Les résultats suggèrent de nouvelles stratégies de traitement ciblant ces facteurs.

« La maladie d’Alzheimer sporadique à apparition tardive est le type le plus courant de maladie d’Alzheimer, représentant plus de 95 % des cas », a déclaré l’auteur principal Andrew Yoo, Ph.D., professeur de biologie du développement.

« Il a été très difficile d’étudier cette maladie en laboratoire en raison de sa complexité, qui découle de divers facteurs de risque, dont le vieillissement, qui y contribue largement. Jusqu’à présent, nous n’avions aucun moyen de capturer les effets du vieillissement dans les cellules pour étudier la maladie d’Alzheimer à apparition tardive. »

Jusqu’à présent, les études sur les animaux concernant la maladie d’Alzheimer se sont concentrées sur des souris porteuses de mutations génétiques rares connues pour provoquer une forme héréditaire précoce de la maladie d’Alzheimer chez les jeunes. Cette stratégie a permis de mieux comprendre la maladie, mais diffère de celle qui se développe chez la grande majorité des patients atteints de la forme sporadique à apparition tardive. Pour reproduire plus fidèlement la maladie en laboratoire, l’équipe de Yoo s’est tournée vers une approche appelée reprogrammation cellulaire.

La méthode permettant de transformer directement en neurones des cellules de peau humaine facilement obtenues à partir de patients vivants permet d’étudier les effets de la maladie d’Alzheimer sur le cerveau sans risque de biopsie cérébrale et de manière à conserver les conséquences de l’âge du patient sur les neurones.

Les travaux antérieurs de Yoo et de ses collègues, qui ont été les pionniers de cette technique de transformation utilisant de petites molécules d’ARN appelées microARN, se sont concentrés sur la compréhension du développement de la maladie de Huntington, une maladie neurologique héréditaire qui présente généralement des symptômes à l’âge adulte.

Après avoir transformé des cellules cutanées en cellules cérébrales, les chercheurs ont découvert que les nouveaux neurones peuvent se développer dans une fine couche de gel ou s’auto-assembler en petits groupes, appelés sphéroïdes, imitant l’environnement 3D du cerveau. Les chercheurs ont comparé des sphéroïdes neuronaux générés à partir de patients atteints de la maladie d’Alzheimer sporadique à apparition tardive, de la maladie d’Alzheimer héréditaire et d’individus sains du même âge.

Les sphéroïdes des patients atteints de la maladie d’Alzheimer ont rapidement développé des dépôts de bêta-amyloïde et des enchevêtrements de protéines tau entre les neurones. L’activation de gènes associés à l’inflammation est également apparue, puis les neurones ont commencé à mourir, imitant ce que l’on voit sur les scanners cérébraux des patients. Les sphéroïdes des donneurs plus âgés et en bonne santé participant à l’étude ont montré des dépôts d’amyloïde, mais beaucoup moins que ceux des patients.

Les petits dépôts amyloïdes présents dans les sphéroïdes sains et plus âgés prouvent que cette technique permet de détecter les effets de l’âge et suggèrent que l’accumulation de bêta-amyloïdes et de tau est corrélée au vieillissement. Elle démontre en outre que le processus de la maladie d’Alzheimer aggrave considérablement cette accumulation.

Les chercheurs, dont le premier auteur Zhao Sun, Ph. D., scientifique au sein du laboratoire de Yoo, ont découvert que le traitement des sphéroïdes des patients atteints de la maladie d’Alzheimer à apparition tardive avec des médicaments qui interfèrent avec la formation de plaques bêta-amyloïdes au début du processus de la maladie, avant que les neurones ne commencent à former une accumulation toxique de bêta-amyloïde, réduisait considérablement les dépôts de bêta-amyloïde.

Cependant, un traitement plus tardif, après une certaine accumulation, n’a eu aucun effet ou seulement une réduction modeste des dépôts ultérieurs de bêta-amyloïde. Ces données soulignent l’importance d’identifier et de traiter la maladie à un stade précoce.

L’étude a également révélé un rôle pour les éléments rétrotransposables (de petits morceaux d’ADN qui sautent à différents endroits du génome) dans le développement de la maladie d’Alzheimer à apparition tardive.

L’inhibition de ces « gènes sauteurs » avec le médicament lamivudine (également appelé 3TC) — un médicament antirétroviral qui peut atténuer l’activité des éléments rétrotransposables — a eu un effet positif : les sphéroïdes des patients atteints de la maladie d’Alzheimer à apparition tardive présentaient des enchevêtrements bêta-amyloïdes et tau réduits et présentaient moins de mort neuronale par rapport aux mêmes sphéroïdes traités avec un placebo.

Le traitement par la lamivudine n’a eu aucun effet bénéfique sur les sphéroïdes des patients atteints d’une maladie d’Alzheimer héréditaire à début précoce, ce qui prouve que le développement sporadique de la maladie d’Alzheimer à début tardif lié au vieillissement présente des caractéristiques moléculaires distinctes par rapport à la maladie d’Alzheimer autosomique dominante héréditaire.

« Chez ces patients, notre nouveau système modèle a permis d’identifier le rôle des éléments rétrotransposables associés au processus pathologique », a déclaré Yoo. « Nous avons été ravis de constater que nous pouvions réduire les dommages grâce à un traitement médicamenteux qui supprime ces éléments. Nous sommes impatients d’utiliser ce système modèle dans le cadre de nos travaux visant à élaborer de nouvelles interventions thérapeutiques personnalisées pour la maladie d’Alzheimer à apparition tardive. »

Les chercheurs prévoient de futures études avec des sphéroïdes comprenant plusieurs types de cellules cérébrales, notamment des neurones et des cellules gliales.

Une demande de brevet américain relative à ces travaux a été déposée par l’Université de Washington, intitulée « Reprogrammation neuronale directe tridimensionnelle pour modéliser la maladie d’Alzheimer dans les neurones humains », sous le numéro de demande 020529/US-NP.