Une étude établit un lien entre l’infectiosité de la souche de tuberculose et le contexte géographique commun

Pour certaines formes de tuberculose, les risques qu’une personne exposée soit infectée dépendent du fait que l’individu et la bactérie partagent ou non la même ville d’origine, selon une nouvelle étude comparant la manière dont différentes souches se déplacent dans des populations mixtes dans des villes cosmopolites.

Les résultats de la recherche, menée par des scientifiques de la Harvard Medical School et publiés dans Microbiologie de la naturefournissent la première preuve tangible d’observations de longue date qui ont conduit les scientifiques à soupçonner que l’agent pathogène, le lieu et l’hôte humain entrent en collision dans une interaction distinctive qui influence le risque d’infection et alimente les différences de sensibilité à l’infection.

L’étude renforce l’hypothèse de longue date dans le domaine selon laquelle des bactéries spécifiques et leurs hôtes humains ont probablement co-évolué sur des centaines ou des milliers d’années, ont déclaré les chercheurs.

Ces résultats pourraient également contribuer à éclairer de nouvelles approches de prévention et de traitement de la tuberculose, un pathogène sournois qui rend malade plus de 10 millions de personnes et cause plus d’un million de décès dans le monde chaque année, selon l’Organisation mondiale de la santé.

Dans l’analyse actuelle, considérée comme la première comparaison contrôlée de l’infectiosité des souches de tuberculose dans des populations d’origines géographiques mixtes, les chercheurs ont construit une cohorte d’étude personnalisée en combinant des dossiers de patients atteints de tuberculose à New York, Amsterdam et Hambourg. Cela leur a permis d’obtenir suffisamment de données pour alimenter leurs modèles.

L’analyse a montré que les contacts familiaux proches de personnes diagnostiquées avec une souche de tuberculose issue d’une lignée géographiquement restreinte présentaient un taux d’infection inférieur de 14 % et un taux inférieur de 45 % de développement d’une tuberculose active par rapport aux personnes exposées à une souche appartenant à une lignée répandue.

L’étude a également montré que les souches ayant une répartition géographique étroite sont beaucoup plus susceptibles d’infecter les personnes ayant des racines dans la région géographique d’origine de la bactérie que les personnes provenant de l’extérieur de cette région.

Les chercheurs ont constaté que les risques d’infection diminuaient de 38 % lorsqu’un contact était exposé à un pathogène restreint provenant d’une région géographique qui ne correspond pas à ses origines, par rapport à une exposition à un microbe géographiquement restreint provenant d’une région qui correspond à son pays d’origine. Cela était vrai pour les personnes qui avaient elles-mêmes vécu dans la région et pour celles dont les deux parents pouvaient chacun retracer leur héritage dans cette région.

Cette affinité entre l’agent pathogène et l’hôte indique une évolution partagée entre les humains et les microbes, certaines caractéristiques biologiques rendant les deux plus compatibles et alimentant le risque d’infection, ont déclaré les chercheurs.

« L’ampleur de l’effet est étonnamment grande », a déclaré Maha Farhat, professeur associé d’informatique biomédicale à l’Institut Blavatnik de l’HMS. « C’est un bon indicateur que l’impact sur la santé publique est substantiel. »

Pourquoi les différences sont importantes

Grâce à l’utilisation croissante du séquençage génétique, les chercheurs ont observé que toutes les souches en circulation ne sont pas égales. Certaines lignées sont répandues et responsables d’une grande partie de la tuberculose dans le monde, tandis que d’autres ne sont répandues que dans quelques zones restreintes. Étant donné la nature complexe de la transmission de la tuberculose dans les environnements à forte incidence où les personnes sont souvent exposées à plusieurs reprises à différentes lignées, les chercheurs n’ont pas été en mesure de comparer les souches dans des conditions similaires et ont dû spéculer sur les explications possibles des différences entre les souches.

De nombreux facteurs augmentent le risque de contracter la tuberculose par contact étroit. L’un des meilleurs indicateurs de la contamination éventuelle de ses proches par une personne est la charge bactérienne, mesurée par un test appelé microscopie des frottis d’expectorations, qui montre combien de bactéries une personne transporte dans son système respiratoire.

Mais la nouvelle étude a montré que pour les souches géographiquement limitées, le fait qu’une personne ait des ancêtres qui ont vécu dans une région où la souche est courante était un facteur de risque d’infection encore plus important que la charge bactérienne dans les expectorations. Dans les cas analysés dans l’étude, ce risque d’ascendance commune l’emportait même sur le risque lié au diabète et à d’autres maladies chroniques dont on a déjà montré qu’elles rendaient les personnes plus sensibles aux infections.

Ces résultats s’ajoutent à un nombre croissant de preuves démontrant l’importance de prêter attention à la grande variation entre les différentes lignées de tuberculose et aux détails de la manière dont les différentes lignées de tuberculose interagissent avec différentes populations hôtes.

Des études antérieures ont montré que certains groupes génétiques de tuberculose sont plus susceptibles de développer une résistance aux médicaments et que les vaccins antituberculeux semblent plus efficaces dans certaines régions que dans d’autres. Il existe également des preuves que certains schémas thérapeutiques pourraient être mieux adaptés à certaines souches de tuberculose que d’autres.

« Ces résultats soulignent à quel point il est important de comprendre ce qui fait que les différentes souches de tuberculose se comportent si différemment les unes des autres, et pourquoi certaines souches ont une affinité si étroite avec des groupes de personnes spécifiques et apparentés », a déclaré Matthias Groeschel, chercheur en informatique biomédicale dans le laboratoire de Farhat à HMS ; médecin résident à Charité, un hôpital universitaire de Berlin ; et premier auteur de l’étude.

En plus de l’analyse des données cliniques, génomiques et de santé publique, les chercheurs ont également testé la capacité de différentes souches de tuberculose à infecter les macrophages humains, un type de cellule immunitaire détournée par la tuberculose pour provoquer une infection et une maladie. Les chercheurs ont cultivé des cellules provenant de donneurs de différentes régions. Une fois de plus, les lignées cellulaires de personnes dont l’ascendance correspondait à l’habitat naturel d’une souche restreinte de bactéries de la tuberculose étaient plus sensibles aux germes que les cellules de personnes extérieures à la région, ce qui reflète les résultats de leur étude épidémiologique.

Jusqu’à présent, la plupart des expériences sur l’interaction entre les cellules immunitaires humaines et la tuberculose n’ont pas comparé la manière dont la tuberculose interagit avec les cellules d’hôtes de différentes populations ou de différents lieux, ont déclaré les chercheurs.

Bien que cette expérience n’ait pas été conçue pour recueillir des informations sur le mécanisme sous-jacent à l’affinité entre les populations humaines et les populations atteintes de tuberculose partageant des antécédents géographiques, elle souligne l’importance d’utiliser plusieurs souches de tuberculose et des cellules issues de populations diverses pour éclairer le traitement et la prévention. Elle souligne également la nécessité de mener davantage de recherches fondamentales pour comprendre les différences génomiques et structurelles dans la façon dont les bactéries et les cellules hôtes interagissent, ont déclaré les chercheurs.

« Il est très important de comprendre que la grande diversité génétique humaine et de la tuberculose peut avoir un impact considérable sur la façon dont les individus et les microbes réagissent les uns aux autres et à des éléments tels que les médicaments et les vaccins », a déclaré Farhat. « Nous devons intégrer cela dans notre façon de penser la maladie. »

« Nous commençons tout juste à apprécier l’importance de cette diversité », a déclaré Groeschel. « Il reste encore beaucoup à apprendre sur la manière dont elle pourrait influer sur l’efficacité des médicaments, des vaccins et sur l’évolution de la maladie selon les souches. »

Les progrès du séquençage génétique créent un nouveau casse-tête

Alors que les groupes génétiques étroitement liés mais distincts de la tuberculose ont été découverts à l’aide de méthodes de génotypage plus traditionnelles, l’utilisation généralisée du séquençage du génome entier par les services de santé publique du monde entier a permis aux médecins et aux chercheurs de mieux profiler les germes de la tuberculose et de suivre génétiquement les épidémies et la résistance aux médicaments.

Les chercheurs ont réalisé que les souches très localisées ne se propageaient pas bien dans d’autres régions et ont donc émis l’hypothèse que les souches limitées à une région étaient moins infectieuses que les souches répandues. Étant donné que les souches limitées persistaient dans leurs aires de répartition limitées, certains chercheurs ont émis l’hypothèse que des populations localisées de bactéries auraient pu coévoluer avec leurs hôtes humains, rendant différentes populations humaines plus sensibles à différents types de tuberculose. Cela pourrait également signifier, selon les chercheurs, que différentes souches de tuberculose auraient une sensibilité différente à différents traitements et vaccins. Par exemple, des différences structurelles dans la forme des bactéries pourraient empêcher certains médicaments de se lier efficacement à des bactéries de différentes souches.

Jusqu’à récemment, ces hypothèses étaient quasiment impossibles à tester, compte tenu des différences entre les conditions culturelles et environnementales susceptibles d’influer sur les taux d’infection dans différentes communautés et dans d’autres parties du monde. De plus, le fait que les souches contraintes s’éloignent si rarement de leur foyer rendait difficile la collecte de données suffisantes pour mesurer les différences entre les souches.

La science multidisciplinaire résout l’affaire

Pour surmonter ces obstacles, l’équipe de recherche a collaboré avec des services de santé publique et des équipes de recherche des États-Unis, des Pays-Bas et d’Allemagne pour constituer une base de données massive intégrant des rapports de cas de tuberculose, des profils génétiques des agents pathogènes et des dossiers de santé publique sur les taux d’infection parmi les contacts proches. L’analyse a également intégré des détails démographiques sur les réseaux sociaux des personnes infectées pour évaluer la manière dont les différentes lignées génétiques de la tuberculose se propagent dans d’autres populations. Au total, l’étude a porté sur 5 256 cas de tuberculose et 28 889 contacts proches.

« Cette étude est un excellent exemple de l’importance de collaborer avec de nombreux types de partenaires différents pour les chercheurs », a déclaré Groeschel. « Nous avons pu fusionner les données de santé publique de trois grandes villes et utiliser les puissants outils de biologie computationnelle auxquels nous avons accès en médecine universitaire pour répondre à une question complexe qui a des implications importantes pour la santé publique et la biologie évolutive, le développement de vaccins et la recherche sur les médicaments. »