Un médicament développé contre le cancer du pancréas s’avère prometteur contre la forme la plus agressive du médulloblastome

Il a été démontré qu’un médicament développé pour traiter le cancer du pancréas augmente la survie sans symptômes dans des modèles précliniques de médulloblastome, le tout sans montrer de signes de toxicité.

Le médulloblastome est la tumeur cérébrale maligne la plus fréquente chez les enfants. Les taux de survie varient selon le sous-type de la maladie dont souffre le patient, mais les taux de survie les plus faibles, historiquement d’environ 40 %, concernent le groupe 3, sur lequel cette recherche s’est concentrée.

Jezabel Rodriguez Blanco, Ph.D., professeure adjointe qui occupe un double poste au MUSC Hollings Cancer Center et au Darby Children’s Research Institute du MUSC, a dirigé la recherche, publiée dans le Journal d’investigation clinique.

Ses recherches ont porté sur le médicament triptolide, extrait d’une vigne utilisée en médecine traditionnelle chinoise, et sur sa version promédicamenteuse hydrosoluble, le Minnelide. Un promédicament est un médicament inactif que l’organisme transforme en médicament actif par des réactions enzymatiques ou chimiques.

MYC est un oncogène, ou gène qui a le potentiel de provoquer le cancer. MYC est dérégulé, ou hors de contrôle, dans environ 70 % des cancers humains, et il apparaît à des niveaux beaucoup plus élevés dans le médulloblastome du groupe 3 que dans les autres sous-groupes de médulloblastomes. Malgré son rôle bien connu dans le cancer, cet oncogène a toujours été considéré comme impossible à cibler avec des médicaments.

Malgré sa faible pharmacobilité, des recherches antérieures sur d’autres cancers ont montré que le triptolide et ses dérivés avaient la capacité de cibler le MYC. Lorsque Blanco était encore chercheuse postdoctorale à l’Université de Miami, son mentor, David Robbins, Ph.D., a assisté à une présentation de l’équipe de recherche qui a montré que plus une tumeur possède de copies de MYC, plus le triptolide est efficace.

« Il est venu me voir et m’a dit : « Vous savez, comme le médulloblastome du groupe 3 contient de nombreuses copies de MYC, vous devriez obtenir des modèles de recherche et essayer le médicament », se souvient Blanco. Elle a démarré le projet à partir de zéro. « J’ai commencé à parler aux gens, à obtenir des lignées cellulaires et des modèles animaux, à apprendre comment les propager, à obtenir le médicament et à l’utiliser. »

Même lorsqu’elle a commencé à occuper son poste de professeure au MUSC et a commencé à concentrer la plupart de ses recherches sur le sous-groupe Sonic Hedgehog du médulloblastome, elle a continué à travailler sur la recherche du groupe 3 en tant que projet parallèle. Elle savait à quel point le triptolide était efficace dans ces tumeurs difficiles à traiter et elle ne voulait pas que ses premiers résultats tombent à l’eau.

Déterminer le mécanisme d’action a été la partie la plus difficile du projet, a-t-elle noté, en raison des effets multiples du médicament, et il pourrait encore y avoir des mécanismes supplémentaires au-delà de ceux identifiés par Blanco.

« Cela affectait l’expression du gène MYC en affectant l’activité de l’ARN pol II, puis cela affectait la durée de vie de la protéine. Ainsi, le fait qu’il fonctionne par le biais de deux mécanismes différents sur cet oncogène peut expliquer pourquoi il est si efficace dans les tumeurs qui ont des copies supplémentaires de MYC », a-t-elle déclaré, expliquant que l’ARN polymérase II est une protéine qui aide à faire des copies des instructions de l’ADN, qui sont utilisées pour produire des protéines dans la cellule.

Malgré les défis que représentait la détermination du mécanisme d’action spécifique au cancer, il était clair que, quelle que soit la manière dont cela fonctionnait, cela fonctionnait, a-t-elle déclaré.

L’efficacité était 100 fois supérieure dans les tumeurs du groupe 3 avec des copies supplémentaires de MYC que dans les tumeurs Sonic Hedgehog avec des niveaux normaux de MYC, a-t-elle déclaré. Elle a découvert que le Minnelide réduisait la croissance tumorale et la propagation des cellules cancéreuses dans les tissus minces qui recouvrent le cerveau et la moelle épinière, appelés leptoméninges. Il augmentait également l’efficacité du médicament de chimiothérapie cyclophosphamide, qui est actuellement utilisé dans le traitement.

Blanco a décidé de publier son article plutôt que d’attendre d’écrire un manuscrit qui répondrait à toutes les questions possibles. Le fait de savoir que la plupart des parents dont les enfants reçoivent un diagnostic de médulloblastome de groupe 3 perdront leur enfant en moins de deux ans était l’incitation dont elle avait besoin pour faire avancer ce travail.

« À un moment donné, je ne pouvais plus conserver ces données, car elles fonctionnaient tellement bien qu’il fallait les publier », a-t-elle déclaré. « Les modèles précliniques montraient une telle efficacité que je ne pouvais plus continuer à approfondir ce travail, à creuser plus profondément le mécanisme d’action, car les enfants atteints de médulloblastome de groupe 3 meurent pendant que nous menons ces expériences. »

Minnelide a été testé ou est actuellement testé dans des essais cliniques de phase I et de phase II sur des adultes atteints de différents types de cancer, y compris le cancer du pancréas, où il a montré une certaine efficacité.

Blanco espère qu’avec cette nouvelle recherche sur le médulloblastome du groupe 3, un essai clinique pour les enfants atteints de cette maladie pourra être lancé.

Son article est dédié à la mémoire d’Insley Horn, une petite fille de 9 ans de Charleston qui a succombé à l’une de ces tumeurs cérébrales agressives. La recherche, a déclaré Blanco, est le seul outil dont nous disposons pour empêcher la perte de vies comme celle d’Insley.