Un traitement à la dopamine soulage les symptômes de la maladie d’Alzheimer
Immunomarquage de l’Aβ (vert) détecté par l’anticorps N1D à partir du cortex frontal de souris AppNL-F; DAT-Cre âgées de 12 mois infectées avec ou sans les vecteurs viraux AAV8-hSyn-DIO-mCherry et AAV8-hSyn-DIO-hM3D(Gq)-mCherry. Crédit : Naoto Watamura
Une nouvelle méthode de lutte contre la maladie d’Alzheimer a été découverte par Takaomi Saido et son équipe du Centre RIKEN pour les sciences du cerveau (CBS) au Japon. En utilisant un modèle de souris, les chercheurs ont découvert qu’un traitement à base de dopamine pouvait soulager les symptômes physiques du cerveau et améliorer la mémoire.
Publié dans la revue Signalisation scientifique Le 6 août, l’étude examine le rôle de la dopamine dans la promotion de la production de néprilysine, une enzyme capable de détruire les plaques nocives du cerveau qui sont la marque de fabrique de la maladie d’Alzheimer. Si des résultats similaires sont obtenus lors d’essais cliniques sur l’homme, cela pourrait conduire à une toute nouvelle façon de traiter la maladie.
La formation de plaques durcies autour des neurones est l’un des premiers signes de la maladie d’Alzheimer, qui apparaît souvent des décennies avant que des symptômes comportementaux tels que la perte de mémoire ne soient détectés. Ces plaques sont formées de fragments du peptide bêta-amyloïde qui s’accumulent au fil du temps.
Dans la nouvelle étude, l’équipe de Saido au RIKEN CBS se concentre sur l’enzyme néprilysine, car des expériences précédentes ont montré que la manipulation génétique qui produit un excès de néprilysine dans le cerveau – un processus appelé régulation positive – entraînait moins de plaques bêta-amyloïdes et une meilleure mémoire chez la souris.
Si la manipulation génétique des souris pour produire de la néprilysine est utile à titre expérimental, pour traiter les personnes atteintes de cette maladie, il faut trouver un moyen de le faire à l’aide de médicaments. Les comprimés ou l’injection de néprilysine ne sont pas envisageables, car elle ne peut pas pénétrer dans le cerveau par la circulation sanguine.
La première étape de la nouvelle étude a donc consisté à examiner minutieusement de nombreuses molécules pour déterminer lesquelles peuvent naturellement réguler la néprilysine dans les bonnes parties du cerveau. Les recherches précédentes de l’équipe les ont amenés à restreindre la recherche aux hormones produites par l’hypothalamus, et ils ont découvert que l’application de dopamine à des cellules cérébrales cultivées dans une boîte de Pétri produisait des niveaux accrus de néprilysine et des niveaux réduits de bêta-amyloïde flottant librement.
(En haut) Schéma du cerveau d’une souris modèle atteinte de la maladie d’Alzheimer. Les points verts représentent les plaques bêta-amyloïdes. (En bas) Résultats expérimentaux après traitement des souris modèles avec un placebo ou de la L-DOPA pendant trois mois. Notez la réduction de la bêta-amyloïde (marquée par fluorescence en vert) dans les cortex frontal et postérieur après traitement. Crédit : RIKEN
À l’aide d’un système DREADD, ils ont inséré de minuscules récepteurs sur mesure dans les neurones producteurs de dopamine de l’aire tegmentale ventrale de la souris. En ajoutant un médicament sur mesure correspondant à la nourriture des souris, les chercheurs ont pu activer en continu ces neurones, et seulement ces neurones, dans le cerveau des souris.
Comme dans l’étude, l’activation a entraîné une augmentation de la néprilysine et une diminution des niveaux de bêta-amyloïde flottant librement, mais uniquement dans la partie avant du cerveau de la souris. Mais le traitement pourrait-il éliminer les plaques ? Oui.
Les chercheurs ont répété l’expérience en utilisant un modèle de souris spécial de la maladie d’Alzheimer dans lequel les souris développent des plaques bêta-amyloïdes. Huit semaines de traitement chronique ont entraîné une diminution significative du nombre de plaques dans le cortex préfrontal de ces souris.
Le système DREADD est un système de manipulation précise de neurones spécifiques. Mais il n’est pas très utile dans le contexte clinique humain.
Les expériences finales ont testé les effets du traitement à la L-DOPA. La L-DOPA est une molécule précurseur de la dopamine souvent utilisée pour traiter la maladie de Parkinson car elle peut pénétrer dans le cerveau à partir du sang, où elle est ensuite convertie en dopamine.
Le traitement des souris modèles avec de la L-DOPA a entraîné une augmentation de la néprilysine et une diminution des plaques bêta-amyloïdes dans les parties frontales et postérieures du cerveau. Les souris modèles traitées avec de la L-DOPA pendant trois mois ont également obtenu de meilleurs résultats aux tests de mémoire que les souris modèles non traitées.
Des tests ont montré que les niveaux de néprilysine diminuaient naturellement avec l’âge chez les souris normales, en particulier dans la partie frontale du cerveau, ce qui en fait peut-être un bon biomarqueur pour les diagnostics précliniques ou à risque de la maladie d’Alzheimer. La manière dont la dopamine provoque l’augmentation des niveaux de néprilysine reste inconnue et constitue le prochain sujet de recherche du groupe de Saido.
« Nous avons montré que le traitement à la L-DOPA peut aider à réduire les plaques bêta-amyloïdes nocives et à améliorer la fonction de mémoire dans un modèle murin de la maladie d’Alzheimer », explique Watamura Naoto, premier auteur de l’étude.
« Mais le traitement à la L-DOPA est connu pour avoir des effets secondaires graves chez les patients atteints de la maladie de Parkinson. Par conséquent, notre prochaine étape consiste à étudier comment la dopamine régule la néprilysine dans le cerveau, ce qui devrait donner lieu à une nouvelle approche préventive qui peut être mise en œuvre au stade préclinique de la maladie d’Alzheimer. »
Plus d’information:
Le système dopaminergique favorise la dégradation de la β-amyloïde médiée par la néprilysine dans le cerveau, Signalisation scientifique (2024). DOI: 10.1126/scisignal.adk1822 , www.science.org/doi/10.1126/scisignal.adk1822
Citation:Un traitement à la dopamine atténue les symptômes de la maladie d’Alzheimer (2024, 6 août) récupéré le 6 août 2024 à partir de
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