Une étude montre qu’une protéine de type météorine draine l’énergie des cellules T, limitant ainsi la capacité du système immunitaire à lutter contre le cancer

Une protéine appelée Meteorin-like (METRNL) présente dans le microenvironnement tumoral absorbe l’énergie des cellules T, limitant ainsi considérablement leur capacité à combattre le cancer, selon une nouvelle recherche dirigée par des chercheurs de la Johns Hopkins University School of Medicine et du Johns Hopkins Kimmel Cancer Center et de son Bloomberg~Kimmel Institute for Cancer Immunotherapy.

Trouver des moyens de bloquer les effets de la signalisation METRNL sur les cellules T infiltrant les tumeurs pourrait permettre à ces cellules immunitaires de retrouver l’énergie nécessaire pour éliminer les tumeurs.

Un rapport sur les travaux a été publié le 6 août dans la revue Immunité.

Le METRNL a déjà été décrit dans la littérature médicale, initialement comme jouant un rôle dans la conservation du froid ou de la chaleur des animaux (et des personnes) en faisant de l’exercice, en perçant des trous dans les mitochondries (usine énergétique) des cellules adipeuses afin qu’elles produisent de la chaleur. Cependant, on ne savait pas auparavant qu’il était actif dans le cancer ou dans les cellules T, explique l’auteur principal de l’étude, le Dr Christopher Jackson, professeur adjoint de neurochirurgie à Johns Hopkins.

Lorsque les lymphocytes T tentent d’éliminer une tumeur, l’état de stimulation/stress chronique les amène à sécréter du METRNL, explique Jackson. Une fois le METRNL sécrété, il interagit avec les mitochondries et perce des trous dans la chaîne de transport d’électrons, un groupe de protéines participant à un processus de création d’énergie.

Lorsque les lymphocytes T ne peuvent plus répondre à leurs besoins énergétiques, ils cessent d’essayer de tuer les cellules cancéreuses, ce qui permet à ces dernières de se multiplier et de se propager.

« D’autres ont montré que le dysfonctionnement métabolique limite la capacité des cellules T à combattre le cancer, mais nous sommes parmi les premiers à décrire une voie de signalisation discrète qui provoque cela », explique Jackson.

« La plupart des travaux antérieurs ont étudié la manière dont le manque de nutriments spécifiques dans les tumeurs limite la capacité des lymphocytes T à fonctionner. Le problème est que cela est difficile à modifier car il est difficile d’introduire les bons nutriments dans une tumeur et de les diriger vers les lymphocytes T.

« Nous pouvons potentiellement faire beaucoup mieux en ciblant une voie de signalisation, car nous pouvons la bloquer, l’activer ou la désactiver, mais jusqu’à présent, personne n’avait identifié une telle voie qui restaure la santé métabolique des cellules T dans les tumeurs. »

Dans une série d’études en laboratoire, les chercheurs ont d’abord étudié les lymphocytes T du tissu tumoral et du sang de patients atteints de tumeurs cérébrales non traitées (glioblastomes), de cancer de la prostate, de cancer de la vessie et de cancer des cellules rénales/du rein, et ont effectué un séquençage d’ARN pour tenter d’identifier les gènes responsables du dysfonctionnement de la tumeur. METRNL était le gène le plus fortement exprimé.

Ensuite, ils ont voulu découvrir ce qui pousse les lymphocytes T à sécréter METRNL, et ont découvert que la raison en était une stimulation chronique. Normalement, le système immunitaire s’active lorsqu’il est stimulé pour combattre une infection, puis diminue lorsque la maladie disparaît. Mais dans le cas du cancer, les lymphocytes T sont stimulés de manière chronique, ce qui les rend dysfonctionnels.

Il a également été découvert que METRNL était sécrété par d’autres cellules immunitaires dans les tumeurs telles que les macrophages et les cellules dendritiques, mais il agit spécifiquement sur les cellules T.

Des recherches supplémentaires ont permis de déterminer que le METRNL agit directement sur les mitochondries et découple la chaîne de transport des électrons. Lorsque les lymphocytes T perdent de l’énergie et commencent à défaillir, ils multiplient leurs tentatives d’utiliser le glucose (sucre naturel) comme source d’énergie de secours.

Mais comme l’environnement tumoral est pauvre en glucose, les tumeurs continuent de se dégrader et finissent par mourir. C’est l’une des façons dont les tumeurs peuvent continuer à croître. La suppression de METRNL dans les modèles de différents types de cancer dans les études des chercheurs a retardé universellement la croissance tumorale.

Enfin, les chercheurs ont observé que METRNL est activé par une famille de facteurs de transcription (protéines qui contrôlent le taux de transcription de l’information génétique de l’ADN à l’ARN) appelés E2F, qu’il dépend de la signalisation d’un récepteur appelé PPAR delta, et que la modulation de ces facteurs en aval peut bloquer les effets de METRNL.

Les prochaines étapes consistent à déterminer comment cela peut aider les patients, explique Jackson. Lui et ses collègues travaillent activement sur différents moyens de cibler la voie delta METRNL-E2F-PPAR ou de combiner le traitement ciblé avec d’autres immunothérapies.

« Nous pensons que l’une des raisons pour lesquelles certaines immunothérapies actuelles échouent est qu’elles nécessitent plus d’énergie de la part des cellules immunitaires qui fonctionnent déjà à capacité réduite », explique-t-il. « Le blocage de la voie pourrait permettre à ces immunothérapies qui n’étaient peut-être pas efficaces dans le passé de l’être davantage, car il y aura suffisamment de carburant pour que les cellules T puissent répondre à cette demande accrue. »