Les champignons adaptent les parois cellulaires pour échapper aux médicaments antifongiques

Chaque année, des infections fongiques invasives potentiellement mortelles touchent plus de 2 millions de personnes dans le monde. Les taux de mortalité liés à ces infections sont élevés, même lorsque les patients reçoivent un traitement.

Aspergillus fumigatus, la cause la plus fréquente d’infection fongique invasive chez les personnes immunodéprimées, est responsable d’environ 100 000 décès par an dans le monde. Les mauvais résultats des traitements résultent des échecs thérapeutiques et de la résistance du champignon aux médicaments existants.

Une nouvelle étude multi-institutionnelle menée par des chercheurs de l’Université d’État du Michigan a caractérisé la manière dont les champignons s’adaptent pour restructurer leurs parois cellulaires, contrecarrant ainsi efficacement les médicaments antifongiques actuels. Ces nouvelles informations ouvrent des possibilités pour concevoir des utilisations plus efficaces des médicaments antifongiques. Les résultats ont été publiés le 31 juillet dans la revue Communication sur la nature.

« Pour améliorer l’utilisation et développer de nouveaux médicaments antifongiques, nous devons comprendre la cible », a déclaré Tuo Wang, premier professeur associé titulaire de la chaire Carl H. Brubaker Jr. au département de chimie de l’université d’État du Michigan et auteur principal de l’étude. « Ce n’est pas facile à réaliser, car la paroi cellulaire est très complexe. »

L’étude a également été sélectionnée pour figurer parmi les points forts des éditeurs de la revue comme l’un des 50 meilleurs articles. Nature Communications a publié récemment dans le domaine de la microbiologie et des maladies infectieuses.

Grâce à ces travaux, Wang et son équipe estiment avoir posé les bases permettant aux sociétés pharmaceutiques d’adapter ou de combiner les médicaments antifongiques existants pour surmonter leurs limites antérieures.

Remodelage cellulaire

Les médicaments antifongiques ciblent les molécules de la paroi cellulaire fongique, une couche externe flexible mais rigide qui assure la protection de la cellule. En rompant la structure protectrice, les médicaments tuent la cellule fongique pour contrôler l’infection fongique.

L’une des nouvelles familles de médicaments antifongiques, les échinocandines, cible les éléments constitutifs essentiels de la paroi cellulaire, les β-glucanes. Cette attaque devrait être efficace, mais les champignons sont des organismes extraordinaires qui ont développé des stratégies de survie pour reconstruire et renforcer l’architecture de la paroi.

Dans leur nouveau rapport, Wang et ses collègues ont déterminé la configuration atome par atome de la paroi cellulaire après exposition aux échinocandines. Pour ce faire, ils ont utilisé une analyse biochimique et des techniques d’imagerie de pointe, notamment la résonance magnétique nucléaire à l’état solide, la polarisation nucléaire dynamique, le microscope électronique à transmission et la microscopie à force atomique.

Ils ont ensuite partagé les résultats avec une équipe du laboratoire de recherche sur les plantes du département d’énergie de l’Université d’État de Michigan (MSU-Department of Energy Plant Research Laboratory, PRL). L’équipe du PRL a développé des simulations de dynamique moléculaire pour illustrer les changements à l’échelle nanométrique qui se déroulent sur plusieurs heures ou plusieurs jours dans la paroi cellulaire fongique.

« La RMN nous indique que les choses réagissent, mais il n’y a pas d’image », a déclaré Josh Vermaas, professeur adjoint au PRL. Il est également affilié au département de biochimie et de biologie moléculaire de la MSU et au programme de sciences moléculaires des plantes.

Vermaas est co-auteur de l’étude et, avec Daipayan Sarkar, chercheur associé au PRL, a mené la partie simulation de l’étude.

« Nous avons créé des images visuellement attrayantes de la façon dont les molécules s’assemblent à l’échelle nanométrique, simulant les détails moléculaires auxquels nous n’aurions pas accès autrement », a déclaré Vermaas.

L’équipe a découvert que lorsqu’ils sont exposés à l’échinocandine, les champignons augmentent leurs chances de survie en apportant des modifications spécifiques à la structure et à l’organisation des composants de leurs parois cellulaires. En particulier, lorsque la concentration de β-glucanes diminue, les champignons augmentent rapidement la présence de molécules différentes, mais apparentées, pour régénérer et préserver l’intégrité de la paroi cellulaire.

De plus, les structures des polysaccharides, telles que le galactomannane et le galactosaminogalactane, sont réorganisées pour améliorer la rigidité et la nature hydrophobe du réseau polymère de la membrane.

« Nous avons découvert que l’assemblage supramoléculaire a été entièrement remanié », a déclaré Wang. « Cette danse dynamique se déroule à la fois au niveau chimique et à l’échelle nanométrique, rendant la paroi cellulaire plus solide mais souple, garantissant ainsi la survie sous stress. »

Non seulement la réponse fongique au médicament a augmenté la résistance et la résilience de la paroi cellulaire, mais la nouvelle architecture élimine également la cible du médicament dans de nombreux cas. Cela rend les médicaments inefficaces contre la propagation fongique.

« La biologie est une véritable folie », a déclaré Vermaas. « La pression de l’évolution a permis à ce genre de mécanismes de se développer, mais bon sang. Comment les champignons ont-ils pu comprendre cela ? »

Les spores fongiques sont omniprésentes dans l’environnement, mais le système immunitaire d’une personne en bonne santé peut les éliminer de l’organisme. Les personnes dont le système immunitaire est affaibli sont toutefois plus susceptibles d’être contaminées par les spores. Cela signifie que, par exemple, les personnes qui suivent des traitements contre le cancer, qui reçoivent des greffes d’organes ou qui luttent contre d’autres maladies, notamment le sida et la COVID, auront plus de mal à se débarrasser des intrus.

Dans l’organisme, les champignons s’installent dans les poumons et envoient de longues structures ramifiées appelées hyphes profondément dans le tissu pulmonaire. Bien que les médicaments ou la chirurgie puissent soulager une infection, une fois qu’elle est installée, il est presque impossible de l’éliminer.

Seules quatre familles de médicaments antifongiques sont actuellement sur le marché, chacune limitée par des obstacles fongiques évolutifs, comme celui identifié dans cette étude. C’est pourquoi la disponibilité de médicaments antifongiques efficaces est plus que jamais nécessaire, a déclaré Wang.

« Nous faisons de la science fondamentale », a déclaré Wang. « Maintenant que nous comprenons comment les champignons survivent aux traitements antifongiques, ces connaissances seront utiles pour le développement de nouveaux médicaments. »

Ont également contribué à l’étude Isha Gautam et Shi-You Ding de la MSU ; Frédéric Mentink-Vigier du National High Magnetic Field Laboratory ; Andrew Lipton du Pacific Northwest National Laboratory, Thierry Fontaine de l’Université Paris Cité ; Jean-Paul Latgé de l’Université de Crète et Ping Wang du Louisiana State University Health Sciences Center.