Les médicaments anti-nauséeux peuvent prévenir ce problème.

Le cancer ne se développe pas dans le vide : chaque tumeur se développe dans un microenvironnement particulier au sein du corps et se propage à travers un réseau enchevêtré de vaisseaux et de nerfs. Les scientifiques ont compris que les thérapies les plus efficaces s’attaquent au cancer dans son contexte, en tenant compte à la fois de la tumeur et de la structure de soutien qui se forme autour d’elle.

Maintenant, un nouvel article dans Nature révèle que l’activation des nerfs sensoriels dans les tumeurs du sein joue un rôle essentiel dans la promotion non seulement de la croissance du cancer, mais également de sa propagation, connue sous le nom de métastase.

Les résultats – selon lesquels les neurones sensoriels sécrètent un neuropeptide qui favorise la croissance et la propagation du cancer par le biais d’une communication neuro-cancéreuse jusqu’alors inconnue – suggèrent que cibler cette voie pourrait contribuer à stopper la progression du cancer du sein. L’étude a également déterminé qu’un médicament approuvé par la FDA, couramment utilisé pour traiter les nausées, pourrait prévenir les métastases dans ces cas.

« Une hyperactivation des neurones a été observée dans les tumeurs se développant dans le cerveau, mais c’est la première fois que nous l’observons dans une tumeur épithéliale comme le cancer du sein », explique Veena Padmanaban, chercheuse postdoctorale dans le laboratoire de Sohail Tavazoie et auteure principale de l’étude.

« C’est une découverte passionnante : personne n’a jamais vu auparavant les nerfs périphériques libérer un signal pour favoriser les métastases. »

Taper sur les nerfs du cancer

Les scientifiques savent depuis longtemps qu’il existe une relation entre les cellules cancéreuses et le système nerveux. Les tumeurs solides sécrètent des protéines qui attirent les nerfs vers le site de la tumeur primaire.

Des marqueurs de cellules nerveuses ont été détectés dans les cancers de la tête et du cou, du sein, du col de l’utérus, de l’œsophage, du côlon et du pancréas, et des études suggèrent que les nerfs du système nerveux autonome, qui régule les processus involontaires tels que la fréquence cardiaque et la pression artérielle, peuvent aider à déclencher les tumeurs de la prostate et de l’estomac.

On ne savait pas encore si le système nerveux favorisait la progression métastatique du cancer du sein, le cancer le plus répandu au monde. Mais cela semblait plausible. Le tissu mammaire sain est rempli de nerfs sensoriels et des preuves de l’innervation de tumeurs mammaires existaient dans la littérature.

« Nous avions la preuve que l’innervation était associée à des résultats moins bons dans le cancer du sein », explique Tavazoie, professeur Leon Hess à Rockefeller. « Et lorsque nous avons finalement étudié les tumeurs cancéreuses du sein, nous avons découvert que les tumeurs hautement métastatiques avaient recruté beaucoup plus d’innervation sensorielle. »

Fort de cette observation, l’équipe a utilisé des modèles murins pour comparer l’innervation entre les tumeurs hautement métastatiques et les tumeurs moins métastatiques. Ils ont ensuite cultivé des cellules cancéreuses avec des neurones sensoriels pour étudier leurs effets sur les cellules cancéreuses du sein in vitro, ont analysé des données accessibles au public pour corréler les marqueurs nerveux avec la récidive métastatique chez les patientes atteintes d’un cancer du sein, puis ont retiré les nerfs sensoriels des tumeurs du sein.

Les résultats ont démontré que l’innervation favorise la formation de métastases. « Nous avons découvert que les nerfs favorisent non seulement la croissance des cellules cancéreuses du sein, mais qu’ils aident également les cellules à métastaser et à mieux pénétrer dans les tissus », explique Tavazoie.

Ce résultat est à lui seul une découverte essentielle, en raison du rôle considérable que jouent les métastases dans l’évolution du cancer. « Les métastases sont la principale cause de décès pour la plupart des cancers : les patients meurent parce que le cancer se propage à des organes éloignés », explique Padamanaban. « Trouver un moyen de stopper les métastases est l’un des plus grands défis biomédicaux de notre époque. »

L’axe neuro-cancer

Au fur et à mesure que l’équipe approfondissait ses recherches, une image plus complète commençait à se former. Les chercheurs ont découvert que l’innervation accrue observée dans les tumeurs agressives était due à l’expression du gène SLIT2 dans le système vasculaire de la tumeur, qui code une protéine impliquée dans le guidage de la croissance des axones pour établir des connexions neuronales.

Ils ont déterminé qu’une fois que les nerfs pénètrent dans les tumeurs, ils commencent à sécréter un neuropeptide appelé substance P qui favorise la croissance tumorale et les métastases en interagissant avec le récepteur des cellules cancéreuses TACR1.

Ils ont également découvert que cette interaction provoque la mort de certaines cellules cancéreuses et la libération d’ARN simple brin, qui se lient aux récepteurs de détection d’ARN sur les cellules cancéreuses pour activer les gènes pro-métastatiques qui font avancer le reste des cellules.

« Il a été rapporté que les nerfs peuvent interagir physiquement avec certaines cellules cancéreuses et les influencer directement, mais nous avons observé un mécanisme de signalisation des neuropeptides, dans lequel les nerfs libèrent un signal de neurotransmetteur qui se diffuse vers les cellules cancéreuses du sein », explique Padmanaban.

« Nous observons également que le neuropeptide agit directement sur les cellules cancéreuses pour activer une réponse de signalisation ARN, par laquelle la libération d’ARN simple brin agit sur les cellules voisines pour activer un ensemble de gènes. C’était inattendu et pourrait avoir une pertinence qui s’étend au-delà du cancer. »

Ces résultats ont de fortes implications cliniques.

Les données accessibles au public suggèrent que des niveaux élevés du neuropeptide qui favorise les métastases et les signatures génétiques associées à ce neuropeptide et à l’ARN simple brin sont tous liés à une augmentation des métastases et à des taux de survie plus faibles chez les patientes atteintes d’un cancer du sein. L’équipe a réussi à entraver la croissance et les métastases de plusieurs modèles de cancer du sein lorsqu’elle a traité des souris avec de l’aprépitant, un antagoniste du TACR1 approuvé par la FDA, normalement administré aux patientes sous chimiothérapie pour prévenir les nausées.

« Étant donné que l’aprépitant est déjà approuvé et sûr, les oncologues pourraient envisager des essais cliniques pour tester l’impact de ce médicament sur la progression du cancer chez les patients atteints d’un cancer du sein », explique Tavazoie.

Même si l’aprépitant n’offre pas le traitement le plus efficace, l’étude offre aux chercheurs de nouvelles cibles thérapeutiques et ouvre la porte à des thérapies ciblées.

« Notre travail pourrait contribuer à rapprocher les domaines de la biologie des métastases cancéreuses et des neurosciences, en encourageant les biologistes du cancer et les neuroscientifiques à travailler ensemble et à mettre en commun les outils de chaque domaine. »