Les scientifiques découvrent la pire complication pédiatrique du COVID

Au début de la pandémie de COVID-19, certains enfants ont combattu la COVID avec peu ou pas de symptômes, pour finalement souffrir d’une défaillance organique quelques semaines plus tard.

La plupart d’entre eux se sont rétablis après un traitement agressif, mais leur maladie soudaine, baptisée syndrome inflammatoire multisystémique chez l’enfant (MIS-C), est restée un mystère.

Aujourd’hui, une équipe de scientifiques de l’UC San Francisco, du Chan Zuckerberg Biohub San Francisco, du St. Jude Children’s Research Hospital et du Boston Children’s Hospital a découvert ce qui a conduit à bon nombre de ces cas, avec une étude qui a des implications pour d’autres maladies auto-immunes.

Les chercheurs ont découvert que le système immunitaire des enfants s’était accroché à une partie du coronavirus qui ressemble beaucoup à une protéine présente dans le cœur, les poumons, les reins, le cerveau, la peau, les yeux et le tube digestif, et avait lancé une attaque catastrophique sur leurs propres tissus.

L’étude, publiée le 7 août dans Natureoffre l’un des liens les plus clairs à ce jour reliant l’infection virale et la maladie auto-immune ultérieure.

« Grâce à notre équipe de classe mondiale, nous avons trouvé une réponse à la manière dont les enfants contractent cette mystérieuse maladie », a déclaré le Dr Aaron Bodansky, chercheur en soins intensifs au département de pédiatrie de l’UCSF et auteur principal de l’étude. « Nous espérons que ce type d’approche pourra contribuer à ouvrir de nouvelles voies dans la compréhension de maladies similaires de dérégulation immunitaire qui nous ont laissé perplexes pendant des décennies, comme la sclérose en plaques ou le diabète de type 1. »

Les conséquences inattendues du COVID chez les enfants

Alors que le nouveau coronavirus se propageait parmi des millions de personnes, les cas de MIS-C ont augmenté, touchant environ un enfant de moins de 18 ans atteint de la COVID sur 2 000.

Adrienne Randolph, MD, MSc, pédiatre en soins intensifs au Boston Children’s Hospital et co-auteur principal de l’article, a suivi ces cas et collecté des échantillons de patients via un réseau national d’unités de soins intensifs pédiatriques qu’elle avait fondé, appelé Overcoming COVID-19.

« Chaque fois que la COVID atteignait un pic dans une région, environ 30 jours plus tard, on enregistrait un pic de ces enfants présentant ce qui ressemblait à un choc septique dans notre réseau de soins intensifs, sauf qu’ils étaient négatifs pour tous les types d’infection », a déclaré Randolph. « Si nous n’étions pas intervenus et ne les avions pas soutenus, ils auraient pu mourir. »

En traitant des enfants atteints de MIS-C à l’UCSF, Bodansky a remarqué que cela ressemblait à la maladie de Kawasaki et à d’autres maladies inflammatoires pédiatriques rares qu’il cherchait depuis longtemps à mieux comprendre.

Le co-auteur principal Mark Anderson, MD, Ph.D., qui dirige le Centre du diabète de l’UCSF, a suggéré à Bodansky d’essayer un outil que lui et Joe DeRisi, Ph.D., président de Chan Zuckerberg Biohub San Francisco, utilisaient, appelé Phage Immunoprecipitation Sequencing (PhIP-Seq), pour voir s’il pouvait découvrir la cause du MIS-C.

Le PhIP-Seq analyse le sang à la recherche d’autoanticorps, c’est-à-dire d’anticorps qui attaquent par erreur le corps humain plutôt qu’une menace extérieure, comme un virus. DeRisi, auteur correspondant et professeur de biophysique et de biochimie à l’UCSF, avait déjà utilisé le PhIP-Seq pour comprendre les symptômes neurologiques graves, ainsi que le lien entre les infections virales et la sclérose en plaques.

« Nous nous sommes demandé s’il pouvait y avoir un déclencheur dans le système immunitaire qui mènerait au MIS-C ? », se souvient Anderson. « Grâce à Overcoming COVID-19, auquel notre unité de soins intensifs pédiatriques a participé, nous avons réalisé qu’il pourrait y avoir suffisamment d’échantillons pour faire du PhIP-Seq sur des enfants atteints de MIS-C et comparer leurs anticorps avec ceux d’enfants qui avaient contracté la COVID mais qui n’avaient pas contracté le MIS-C. »

Une empreinte digitale du SARS-CoV-2 sur le lieu de la maladie

Avec l’approbation des Centers for Disease Control and Prevention (CDC), Randolph a envoyé des échantillons de 199 enfants atteints de MIS-C à l’UCSF, ainsi que 45 échantillons d’enfants qui n’avaient pas développé de MIS-C après COVID.

Le PhIP-Seq a révélé qu’un tiers des cas de MIS-C présentaient des auto-anticorps contre une protéine humaine obscure, appelée SNX8, présente dans certaines cellules immunitaires présentes dans tout le corps. Pour une raison inconnue, le système immunitaire produisait des anticorps qui le ciblaient lui-même.

Les scientifiques ont passé des mois à chercher un lien entre ces auto-anticorps et le SARS-CoV-2. Puis, tard dans la nuit, alors qu’il regardait SNX8 sur son écran d’ordinateur avec Bodansky, DeRisi a eu une intuition. Et si la protéine humaine ressemblait à une portion de la protéine N du SARS-CoV-2 ?

« Nous avons effectué une analyse ici sur mon ordinateur – je l’ai fait moi-même – et ça correspondait », se souvient DeRisi. « C’était la même chose. Cela nous a époustouflés. »

L’équipe a ensuite examiné les anticorps des enfants MIS-C contre les protéines du virus. Les anticorps ciblaient la partie de la protéine N qui correspondait à SNX8. Mais les anticorps des enfants en bonne santé ciblaient d’autres parties de la protéine N qui ne ressemblaient pas à une protéine humaine.

Le coup des lymphocytes T

La correspondance entre les autoanticorps, SNX8 et la protéine N était un signe clair d’une réaction auto-immune excessive.

Mais il y avait un hic : les anticorps ne peuvent s’attaquer qu’aux menaces qui flottent dans le sang. Le SNX8 est caché à l’intérieur des cellules et leur serait invisible.

Anderson et Bodansky ont suspecté que les cellules T tueuses, qui examinent le contenu des cellules humaines et détruisent celles infectées, étaient impliquées dans ce cas d’identité moléculaire erronée.

Joe Sabatino, MD, Ph.D., professeur de neurologie à l’UCSF et co-auteur de l’étude, a découvert que certains lymphocytes T des patients atteints de MIS-C semblaient cibler SNX8.

Pour prouver que ces cellules T attaquaient réellement les deux cibles, Paul Thomas Ph.D., professeur d’interactions hôte-microbe à St. Jude et son équipe ont soigneusement examiné les cellules T de certains patients atteints de MIS-C pour détecter des correspondances avec le SNX8 humain et la protéine N virale.

En général, mener une expérience de ce type revient à chercher une aiguille dans une botte de foin. Le corps contient tellement de types différents de lymphocytes T qu’il faut les cultiver ou les multiplier en laboratoire pour trouver le coupable rare.

Les échantillons MIS-C étaient différents.

« En prélevant directement ces lymphocytes T sur les patients, sans aucune expansion, nous avons trouvé des groupes de lymphocytes T spécifiques de ces deux protéines cibles différentes », a déclaré Thomas, co-auteur principal de l’étude. « Cela nous donne une confiance écrasante dans le fait que cette réponse, associée au profil d’autoanticorps, est naturellement provoquée chez un sous-ensemble de ces patients. »

De grandes leçons pour les maladies auto-immunes

La plupart des enfants atteints du MIS-C se sont complètement rétablis et les principales unités de soins intensifs ne voient désormais que quelques nouveaux cas chaque année, principalement chez des enfants non vaccinés.

En traçant la maladie du virus à l’autoanticorps jusqu’aux cellules T, les résultats ouvrent la voie à une nouvelle façon d’étudier – et, espérons-le, de traiter un jour – les maladies auto-immunes de manière plus générale.

« Cette étude est particulière car elle révèle la preuve irréfutable de ce qui a rendu ces enfants si malades », a déclaré DeRisi. « Elle ouvre la voie à la compréhension des raisons pour lesquelles tant de ces événements auto-immuns post-infectieux, horriblement inflammatoires, se produisent. »