Une étude révèle comment la stimulation sensorielle à 40 Hz peut préserver la « matière blanche » du cerveau

Des essais préliminaires sur des patients atteints de la maladie d’Alzheimer et des études sur des modèles murins de la maladie ont suggéré des effets positifs sur la pathologie et les symptômes de l’exposition à la lumière et au son présentés à la fréquence de la bande gamma de 40 Hz.

Une nouvelle étude s’intéresse à la manière dont la stimulation sensorielle à 40 Hz contribue à soutenir un processus essentiel dans lequel les branches des neurones qui envoient des signaux, appelées axones, sont enveloppées dans une couche de graisse isolante appelée myéline. Souvent appelée « matière blanche » du cerveau, la myéline protège les axones et assure une meilleure transmission du signal électrique dans les circuits cérébraux.

« Les publications précédentes de notre laboratoire se sont principalement concentrées sur la protection neuronale », a déclaré Li-Huei Tsai, professeur Picower à l’Institut Picower pour l’apprentissage et la mémoire et au Département des sciences du cerveau et cognitives du MIT et auteur principal de la nouvelle étude. Nature Communications. Tsai dirige également l’initiative Aging Brain du MIT. « Mais cette étude montre que ce n’est pas seulement la matière grise, mais aussi la matière blanche qui est protégée par cette méthode. »

Cette année, Cognito Therapeutics, la société dérivée qui a obtenu la licence de la technologie de stimulation sensorielle du MIT, a publié les résultats de l’essai de phase II sur l’homme dans le Journal de la maladie d’Alzheimer indiquant que la stimulation lumineuse et sonore à 40 Hz ralentissait considérablement la perte de myéline chez des volontaires atteints de la maladie d’Alzheimer.

Cette année, le laboratoire de Tsai a également publié une étude montrant que la stimulation sensorielle gamma aidait les souris à résister aux effets neurologiques des médicaments de chimiothérapie, notamment en préservant la myéline.

Dans la nouvelle étude, les membres du laboratoire de Tsai, dirigés par l’ancienne postdoctorante Daniela Rodrigues Amorim, ont utilisé un modèle murin courant de perte de myéline – un régime contenant la cuprizone chimique – pour explorer comment la stimulation sensorielle préserve la myélinisation.

L’équipe d’Amorim et Tsai a découvert que la lumière et le son à 40 Hz préservaient non seulement la myélinisation dans le cerveau des souris exposées à la cuprizone, mais semblaient également protéger les oligodendrocytes (les cellules qui myélinisent les axones neuronaux), maintenir les performances électriques des neurones et préserver un marqueur clé de l’intégrité structurelle des axones. Lorsque l’équipe a examiné les fondements moléculaires de ces avantages, elle a trouvé des signes clairs de mécanismes spécifiques, notamment la préservation des connexions des circuits neuronaux appelés synapses ; une réduction d’une cause de mort des oligodendrocytes appelée « ferroptose » ; une inflammation réduite ; et une augmentation de la capacité des cellules cérébrales microgliales à nettoyer les dommages causés à la myéline afin que la nouvelle myéline puisse être restaurée.

« La stimulation gamma favorise un environnement sain », a déclaré Amorim, qui est aujourd’hui titulaire d’une bourse Marie Curie à l’université de Galway en Irlande. « Nous observons différents effets de plusieurs manières. »

Les résultats suggèrent que la stimulation sensorielle gamma peut aider non seulement les patients atteints de la maladie d’Alzheimer, mais également les personnes luttant contre d’autres maladies impliquant une perte de myéline, comme la sclérose en plaques, ont écrit les auteurs de l’étude.

Maintenir la myéline

Pour mener à bien cette étude, l’équipe de Tsai et Amorim a nourri un groupe de souris mâles avec de la cuprizone et a donné à un autre groupe de souris mâles une alimentation normale pendant six semaines. À mi-chemin de cette période, lorsque la cuprizone est connue pour commencer à provoquer ses effets les plus aigus sur la myélinisation, ils ont exposé certaines souris de chaque groupe à une stimulation sensorielle gamma pendant les trois semaines restantes. Ils ont ainsi constitué quatre groupes : des souris complètement non affectées, des souris qui n’ont pas reçu de cuprizone mais qui ont reçu une stimulation gamma, des souris qui ont reçu de la cuprizone et une lumière et un son constants (mais pas à 40 Hz) comme contrôle, et des souris qui ont reçu de la cuprizone et également une stimulation gamma.

Au bout de six semaines, les scientifiques ont mesuré les signes de myélinisation dans le cerveau des souris de chaque groupe. Les souris qui n’avaient pas été nourries avec de la cuprizone ont conservé des niveaux sains, comme prévu. Les souris qui avaient été nourries avec de la cuprizone et n’avaient pas reçu de stimulation sensorielle gamma de 40 Hz ont montré des niveaux drastiques de perte de myéline. Les souris nourries avec de la cuprizone qui avaient reçu une stimulation de 40 Hz ont conservé beaucoup plus de myéline, rivalisant avec la santé des souris qui n’avaient jamais été nourries avec de la cuprizone selon certaines mesures, mais pas toutes.

Les chercheurs ont également étudié le nombre d’oligodendrocytes pour voir s’ils survivaient mieux à la stimulation sensorielle. Plusieurs mesures ont révélé que chez les souris nourries à la cuprizone, les oligodendrocytes dans la région du corps calleux du cerveau (un point clé pour le transit des signaux neuronaux car il relie les hémisphères du cerveau) étaient nettement réduits. Mais chez les souris nourries à la cuprizone et également traitées par stimulation gamma, le nombre de cellules était beaucoup plus proche des niveaux sains.

Des tests électrophysiologiques effectués sur des axones neuronaux du corps calleux ont montré que la stimulation sensorielle gamma était associée à une amélioration des performances électriques chez les souris nourries à la cuprizone qui recevaient une stimulation gamma par rapport aux souris nourries à la cuprizone qui n’avaient pas été traitées par une stimulation à 40 Hz. Et lorsque les chercheurs ont examiné la région du cortex cingulaire antérieur du cerveau, ils ont constaté que la protéine MAP2, qui signale l’intégrité structurelle des axones, était bien mieux préservée chez les souris qui recevaient de la cuprizone et une stimulation gamma par rapport aux souris nourries à la cuprizone qui n’en recevaient pas.

Mécanismes moléculaires

L’un des objectifs principaux de l’étude était d’identifier les moyens possibles par lesquels la stimulation sensorielle à 40 Hz pourrait protéger la myéline.

Pour mener leur étude, les chercheurs ont procédé à une évaluation approfondie de l’expression des protéines dans chaque groupe de souris et ont identifié les protéines exprimées différemment en fonction du régime alimentaire à base de cuprizone et de l’exposition à une stimulation à fréquence gamma. L’analyse a révélé des effets distincts entre les souris cuprizone exposées à une stimulation témoin et les souris cuprizone-plus-gamma.

L’un des effets les plus marquants a été l’augmentation de la protéine MAP2 chez les souris nourries à la cuprizone et traitées aux rayons gamma. Un autre effet marquant a été que les souris nourries à la cuprizone et traitées aux rayons gamma ont montré un déficit substantiel de l’expression des protéines associées aux synapses. Les souris nourries à la cuprizone et traitées aux rayons gamma n’ont montré aucune perte significative, ce qui reflète les résultats d’une étude de 2019 sur la maladie d’Alzheimer à 40 Hz qui a montré une préservation synaptique. Ce résultat est important, ont écrit les chercheurs, car l’activité des circuits neuronaux, qui dépend du maintien des synapses, est associée à la préservation de la myéline. Ils ont confirmé les résultats de l’expression des protéines en examinant directement les tissus cérébraux.

Une autre série de résultats d’expression de protéines a mis en évidence un autre mécanisme important : la ferroptose. Ce phénomène, dans lequel le métabolisme errant du fer conduit à une accumulation mortelle d’espèces réactives de l’oxygène dans les cellules, est un problème connu pour les oligodendrocytes dans le modèle murin cuprizone. Parmi les signes observés, on a observé une augmentation de l’expression de la protéine HMGB1 chez les souris soumises à une stimulation de contrôle et nourries à la cuprizone, qui est un marqueur des dommages associés à la ferroptose qui déclenche une réponse inflammatoire. La stimulation gamma, en revanche, a réduit les niveaux de HMGB1.

En étudiant de plus près la réponse cellulaire et moléculaire à la démyélinisation de la cuprizone et les effets de la stimulation gamma, l’équipe a évalué l’expression génétique à l’aide de la technologie de séquençage d’ARN à cellule unique. Ils ont découvert que les astrocytes et la microglie devenaient très inflammatoires chez les souris témoins de la cuprizone, mais que la stimulation gamma calmait cette réponse. Moins de cellules devenaient inflammatoires et des observations directes des tissus ont montré que la microglie devenait plus efficace pour éliminer les débris de myéline, une étape clé dans la réalisation des réparations.

L’équipe a également découvert comment les oligodendrocytes des souris nourries à la cuprizone et exposées à une stimulation sensorielle de 40 Hz parvenaient à mieux survivre. L’expression de protéines protectrices telles que HSP70 a augmenté, tout comme l’expression de GPX4, un régulateur principal des processus qui limitent la ferroptose.

Outre Amorim et Tsai, les autres auteurs de l’article sont Lorenzo Bozzelli, TaeHyun Kim, Liwang Liu, Oliver Gibson, Cheng-Yi Yang, Mitch Murdock, Fabiola Galiana-Meléndez, Brooke Schatz, Alexis Davison, Md Rezaul Islam, Dong Shin Park, Ravikiran M. Raju, Fatema Abdurrob, Alissa J. Nelson, Jian Min Ren, Vicky Yang et Matthew P. Stokes.