Facteur clé identifié dans les liens entre le contexte de la drogue et la rechute

La plupart des gens n’hésiteraient pas à voir du sucre renversé sur un comptoir. Mais pour une personne ayant des antécédents de consommation de cocaïne, ce signal visuel pourrait déclencher des associations puissantes avec sa consommation passée de drogue et une envie compulsive de se procurer de la drogue.

Certains circuits cérébraux contribuent à former des associations naturelles entre les expériences d’une personne et le contexte dans lequel elles se produisent. Ces associations jouent un rôle essentiel dans l’orchestration de l’apprentissage adaptatif.

Lorsque des substances addictives sont introduites, ce mécanisme de couplage peut être détourné de sorte que le comportement de prise de drogue est associé à des indices, tels que des personnes, des lieux ou des situations, liés à l’expérience de la drogue. Ces associations entre la drogue et le contexte deviennent des facteurs critiques qui contribuent à la vulnérabilité à la rechute.

Dans une publication récente dans Nature Communicationsune équipe de recherche de l’Université médicale de Caroline du Sud (MUSC) dirigée par le président du Département de neurosciences Christopher Cowan, Ph.D., a identifié un mécanisme par lequel ces associations médicament-contexte sont régulées par une petite population de cellules dans le noyau accumbens.

Le noyau accumbens est le lieu où les augmentations de dopamine dépendantes des médicaments sont associées à leurs effets gratifiants. L’équipe du MUSC a cherché à comprendre comment un facteur régulateur, la protéine neuronale du domaine PAS 4, ou NPAS4, contrôle la formation et le maintien des associations médicament-contexte. Cette étude a également révélé comment NPAS4 affecte la prise future de médicaments à l’aide d’un modèle murin.

« Ces associations entre le contexte de la drogue et la consommation de drogue deviennent de futurs déclencheurs de recherche de drogue », a expliqué Cowan, soulignant pourquoi il est important que les scientifiques comprennent comment ces associations se forment.

L’équipe du MUSC comprenait l’ancien étudiant diplômé Brandon Hughes, Ph.D., l’actuelle chercheuse postdoctorale Jessica Huebschman, Ph.D., et Makoto Taniguchi, Ph.D., professeur adjoint au département de neurosciences.

Pour les personnes souffrant d’un trouble lié à la consommation de substances, le fait de vivre un contexte ou certains signaux qui leur rappellent la consommation de drogues peut entraver l’abstinence et favoriser un retour à la consommation active de drogues.

Les chercheurs du MUSC ont identifié un petit groupe de cellules dans le noyau accumbens qui semblent essentielles aux associations entre le contexte de la drogue et celui de la drogue. Ils ont découvert que le pourcentage de ces neurones exprimant le gène NPAS4 augmentait lorsqu’ils étaient exposés à la cocaïne.

Le NPAS4 est un facteur de transcription qui permet de réguler la façon dont une cellule réagit à l’activité neuronale induite par divers stimuli, notamment les médicaments. L’équipe du MUSC s’est intéressée plus particulièrement au NPAS4 dans le noyau accumbens, car cette région est connue pour réguler la motivation et l’apprentissage associé à la récompense.

Après avoir identifié cette petite population de neurones exprimant le gène NPAS4 en réponse à la cocaïne, les chercheurs ont étudié les effets comportementaux de l’inhibition de ces neurones. Sans l’activité de ces cellules, les souris n’affichaient plus de comportement de recherche de drogue lorsqu’elles étaient placées dans le contexte qu’elles associaient à la cocaïne.

« La NPAS4 est une molécule présente dans le cerveau qui s’efforce de maintenir le fonctionnement des systèmes aussi normal que possible », a déclaré Cowan. « Mais les médicaments exploitent cette molécule et l’utilisent à leur avantage. »

L’équipe a ensuite voulu comprendre comment le gène NPAS4 contribue à former des associations entre le contexte médicamenteux et les médicaments. Pour ce faire, ils ont étudié le gène NPAS4 dans les deux principaux types de cellules du noyau accumbens : les neurones exprimant les récepteurs de la dopamine D1 et D2. La dopamine, un neurotransmetteur majeur du cerveau, joue un rôle crucial dans l’apprentissage associé à la récompense.

« En général, les neurones D1 ont tendance à favoriser le comportement de recherche de drogue, tandis que les neurones D2 ont tendance à s’y opposer », explique Cowan. « Il s’agit donc d’une sorte de Yin et de Yang, d’un jeu de poussée et d’attraction, dans ce circuit motivationnel. Lorsqu’un animal rencontre un contexte associé à la drogue, il va activer D1 et D2, mais D1 l’emporte généralement. »

Étonnamment, l’étude a montré que la protéine NPAS4 présente dans les neurones D2, mais pas dans les neurones D1, est nécessaire à la recherche de médicaments associée au contexte. Au premier abord, cette découverte a semblé quelque peu contre-intuitive, a déclaré Cowan. Comment cette protéine peut-elle favoriser le comportement de recherche de médicaments en agissant dans les cellules qui s’y opposent généralement ?

« Les médicaments ont sans doute de multiples effets », a déclaré Cowan. « Bien sûr, ils renforcent et forment la mémoire contextuelle, mais ils suppriment également la capacité du cerveau à s’opposer à cette association. »

Si les neurones D2 agissent comme un frein à la prise de drogue, le NPAS4 affaiblit efficacement ces freins. En conséquence, les associations drogue-contexte sont renforcées et la probabilité de comportements ultérieurs de recherche de drogue peut augmenter.

Si les chercheurs peuvent mieux comprendre les facteurs contribuant aux associations entre le contexte de la drogue, ils seront en mesure d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques pour réduire le retour à la consommation de drogue.

« En fin de compte, l’objectif à long terme est de comprendre comment NPAS4 médiatise ces effets pour aider à la conception de thérapies potentielles », a expliqué Cowan.