Les cellules tueuses naturelles exprimant l’interleukine-21 montrent une activité antitumorale prometteuse dans les cellules du glioblastome

Les cellules tueuses naturelles (NK) conçues pour exprimer l’interleukine-21 (IL-21) ont démontré une activité antitumorale soutenue contre les cellules souches du glioblastome (GSC) à la fois in vitro et in vivo, selon une nouvelle recherche du MD Anderson Cancer Center de l’Université du Texas.

Les résultats précliniques, publiés aujourd’hui dans Cellule cancéreusereprésentent la première preuve que l’ingénierie des cellules NK, un type de cellule immunitaire innée, pour sécréter de l’IL-21 a entraîné une forte activité contre le glioblastome, un type de cancer nécessitant des options de traitement plus efficaces.

« Nos recherches ont permis de découvrir un mécanisme jusqu’alors inconnu qui joue un rôle important dans la mémoire des cellules NK contre le glioblastome, soulignant le potentiel des cellules NK modifiées pour exprimer l’IL-21 dans le traitement de cette maladie », a déclaré Katy Rezvani, MD, Ph.D., professeur de transplantation de cellules souches et de thérapie cellulaire. « La capacité de ces cellules tueuses naturelles modifiées par l’IL-21 à reconnaître et à tuer les cellules souches du glioblastome offre une approche thérapeutique très prometteuse. »

Le glioblastome est un cancer du cerveau agressif dont les options thérapeutiques sont limitées. Les options thérapeutiques actuelles pour le glioblastome comprennent la chirurgie, la radiothérapie et la chimiothérapie, mais ces options offrent une efficacité limitée et les patients ont une survie médiane de seulement 18 à 21 mois. Selon la National Brain Tumor Society, le taux de survie à cinq ans des patients atteints de glioblastome n’est que de 6,9 ​​%, avec une durée de survie moyenne estimée à seulement huit mois.

En tant que partie intégrante du système immunitaire inné, les cellules NK ont une capacité naturelle à reconnaître et à éliminer les GSC. La modification de ces cellules peut améliorer leur forme et leur activité antitumorale. L’IL-21 est une protéine de signalisation immunitaire, ou cytokine, qui favorise une meilleure forme métabolique des cellules NK.

Dans cette étude, la première auteure Mayra Shanley, Ph.D., chercheuse principale au MD Anderson, et ses coauteurs ont utilisé plusieurs modèles in vitro et in vivo pour traiter les GSC avec des cellules NK conçues pour exprimer soit l’IL-21, soit l’IL-15, une autre cytokine utilisée pour stimuler l’activité des cellules NK.

Bien que les deux groupes de cellules NK modifiées aient montré une forte activité contre les GSC in vitro, les cellules NK IL-21 ont montré une meilleure forme métabolique que celles exprimant l’IL-15. Des recherches antérieures menées par des chercheurs du MD Anderson ont identifié la perte de forme métabolique comme un mécanisme clé de la résistance tumorale.

In vivo, les cellules NK IL-21 ont montré une toxicité limitée et un excellent contrôle tumoral dans les modèles murins de GSC dérivés de patients, par rapport à une toxicité élevée et un contrôle tumoral inefficace avec les cellules NK IL-15, qui se sont épuisées avec le temps.

Les chercheurs ont également identifié la protéine de liaison CCAAT/Enhancer (C/EBP), en particulier la CEBPD, comme un facteur de transcription critique qui joue un rôle important dans la régulation de la cytotoxicité anti-GSC soutenue des cellules NK IL-21.

Lorsque le CEBPD a été supprimé, la puissance des cellules NK IL-21 a diminué, tandis que la surexpression du CEBPD dans les cellules NK a augmenté leur cytotoxicité à long terme, leur aptitude métabolique et leur puissance anti-GSC in vivo. Cette activité accrue a été liée à des signatures transcriptionnelles et épigénétiques distinctes par rapport aux cellules NK IL-15.

Sur la base de ces résultats, les chercheurs du MD Anderson commenceront à étudier l’application clinique des cellules NK modifiées par l’IL-21 chez les patients atteints de glioblastome, un essai devant débuter plus tard cette année.