Les macrophages activés par la lumière montrent un appétit accru pour les cellules cancéreuses

Le corps dispose d’une véritable armée qui veille constamment sur nous pour nous protéger des menaces microscopiques, des infections au cancer. Parmi ces forces, le macrophage est le plus important, un globule blanc qui surveille les tissus et consomme les agents pathogènes, les débris, les cellules mortes et le cancer. Les macrophages ont une tâche délicate. Il est crucial qu’ils ignorent les cellules saines pendant leur patrouille, sinon ils pourraient déclencher une réponse auto-immune pendant qu’ils accomplissent leur tâche.

Des chercheurs de l’Université de Californie à Santa Barbara ont cherché à comprendre comment ces cellules immunitaires choisissent quoi et quand manger. Un article publié dans Cellule en développement décrit comment l’équipe a programmé les macrophages pour réagir à la lumière afin d’étudier comment les rencontres avec les cellules cancéreuses modifient l’appétit des macrophages.

« Nous avons découvert que donner un apéritif aux macrophages les rend plus affamés pour leur prochain repas », a déclaré l’auteur principal Meghan Morrissey, professeur adjoint au département de biologie moléculaire, cellulaire et du développement.

Ces résultats présentent une nouvelle façon d’accroître l’efficacité des immunothérapies contre le cancer qui exploitent les macrophages pour combattre la maladie. Ils offrent également une explication plus complexe de l’immunité entraînée, une sorte de mémoire présente dans le système immunitaire inné que les scientifiques n’ont reconnu que récemment.

Utiliser la lumière pour contrôler l’appétit cellulaire

En surveillant le corps, les macrophages recherchent des cellules et des débris marqués par l’anticorps IgG par d’autres cellules immunitaires. Ces derniers fonctionnent comme des signaux « mangez-moi » adressés aux macrophages, qui les détectent via des récepteurs Fc (FcR) intégrés dans leur membrane cellulaire. Les récepteurs Fc sont mobiles et commencent à se regrouper une fois activés par l’IgG. Une fois que ce seuil atteint, le macrophage engloutit la cible.

Annalise Bond, auteure principale et doctorante dans le laboratoire de Morrissey, a développé une autre façon de regrouper le FcR qui ne nécessite pas d’IgG. Avec l’aide du professeur Max Willson de l’UCSB, elle a conçu une protéine synthétique contenant une partie du récepteur FcR fusionnée au cryptochrome 2 (CRY2). Ces groupes de protéines se rassemblent lorsqu’ils sont activés par la lumière bleue, ce qui permet à Bond de contrôler précisément le système et de déclencher le FcR à volonté.

L’astuce a fonctionné à merveille. Bond a pu utiliser la lumière pour inciter les macrophages à consommer des billes de silice recouvertes d’une membrane lipidique afin d’imiter les cellules cancéreuses. Le tout sans aucune IgG. Ils ont alors pu donner aux macrophages une « collation légère » pour voir comment cela affectait leurs habitudes alimentaires par la suite.

Macrophages de Pavlov

Bond a stimulé des macrophages artificiels avec de la lumière, puis a fait patienter les cellules pendant différentes périodes. Elle leur a ensuite présenté les cellules cancéreuses factices, cette fois-ci en montrant l’anticorps IgG « mange-moi ».

Le groupe activé par la lumière a mangé beaucoup plus après leur collation simulée que le groupe témoin, qui n’avait pas de FcR activé par la lumière. « Je l’ai décrit comme des hippopotames affamés », a déclaré Bond, « parce qu’ils engloutissent tout ce qu’ils ont à leur disposition. » L’activation du FcR avec des niveaux sous-seuils d’anticorps IgG sur les cellules cancéreuses a également préparé les macrophages à leur prochain repas.

Mais avec une stimulation trop forte, l’effet disparaît. « Si les macrophages reçoivent tellement d’IgG qu’ils mangent, alors ce n’est plus un apéritif », explique Morrissey. « C’est plutôt un repas. Ils n’ont donc plus faim. »

Les auteurs ne savent pas exactement pourquoi les macrophages se comportent de cette façon, mais ils ont une hypothèse. Lorsqu’un macrophage explore les tissus sains, sa priorité absolue est d’éviter de déclencher une auto-immunité. Le macrophage fixe donc un seuil d’activation assez élevé. Considérons maintenant un macrophage qui commence à rencontrer des anticorps IgG.

« Une fois que vous voyez un signe que quelque chose ne va pas, votre priorité absolue est d’éliminer l’infection, et vous seriez prêt à endommager un peu les tissus si vous le deviez », a déclaré Morrissey.

Que se passe-t-il?

L’appétit des macrophages a atteint son maximum environ une heure après le déclenchement initial, avant de chuter puis de remonter pendant une période prolongée après quatre heures. Bond était curieux de savoir quels mécanismes sous-tendent ce schéma. « Une heure est beaucoup trop rapide pour que la cellule fabrique de nouvelles protéines », a déclaré Morrissey, donc quelque chose d’autre doit se passer.

En effet, les macrophages ont conservé leur amorçage à court terme lorsque Bond a bloqué la synthèse des protéines, ce qui suggère que quelque chose d’autre contrôlait cette réponse. Cependant, la désactivation de la synthèse des protéines a éliminé l’appétit accru à long terme des cellules, ce qui indique que ce comportement repose sur des changements dans l’expression des gènes et la synthèse des protéines.

En effectuant des tests plus poussés, Bond a découvert que l’activation sous-seuil du FcR déclenchait des changements dans la façon dont les récepteurs se déplacent autour de la membrane cellulaire. Elle augmente la mobilité des récepteurs, leur permettant de s’agréger plus facilement lorsqu’ils sont exposés à l’IgG en une heure environ. Dans le même temps, la cellule commence à réguler à la hausse différents gènes et à produire de nouvelles protéines, ce qui explique les effets à long terme.

« Ce mécanisme à court terme est vraiment intéressant car il s’agit d’un type de mémoire immunitaire totalement différent de ce qui a été observé auparavant », a déclaré Morrissey.

Les macrophages affamés dévorent davantage de cancer

Les macrophages sont irrésistibles face aux anticorps comme l’IgG ; ils mangent à peu près tout ce qui est marqué par ces anticorps, même les billes de verre utilisées par Bond dans ses expériences. Par conséquent, les anticorps monoclonaux sont devenus un traitement populaire pour diverses maladies. En fait, les anticorps sont actuellement utilisés dans de nombreuses thérapies contre le cancer. Bond a pu augmenter l’efficacité d’un anticorps courant (le rituximab) utilisé pour traiter le lymphome.

Les résultats de Bond et Morrissey suggèrent que plusieurs petites doses d’anticorps thérapeutiques seront plus efficaces qu’une seule dose importante, car les doses précédentes peuvent préparer les cellules au traitement suivant. En effet, les oncologues ont constaté que cela était vrai par essais et erreurs.

Il existe également d’autres thérapies à base de macrophages qui pourraient bénéficier d’un prétraitement : exposer les macrophages modifiés utilisés dans certaines thérapies à des IgG avant de les introduire dans le patient afin qu’ils soient prêts à consommer davantage de cellules cancéreuses.

Un spectre de mémoire

Pendant longtemps, les biologistes et les médecins ont pensé que seule la branche adaptative du système immunitaire possédait une sorte de mémoire immunologique. Mais une vision plus nuancée commence à émerger.

Cette expérience a montré que même des parties du système immunitaire qui ne sont pas censées avoir de mémoire peuvent réagir à des sollicitations. Elle suggère que la mémoire immunologique est un spectre, certaines cellules réagissant à l’instant présent, d’autres se souvenant des infections pendant des décennies, et certaines, comme les macrophages, se situant entre les deux.

L’étude présente également une représentation plus complexe des macrophages, suggérant qu’ils sont des décideurs plus sophistiqués que les scientifiques ne le pensaient. « Les macrophages doivent réfléchir à la situation dans laquelle ils se trouvent », a déclaré Morrissey. « Sont-ils dans des tissus sains et doivent-ils éviter l’auto-immunité, ou combattent-ils une infection et doivent-ils sortir les armes à feu ? »

Plongeons plus profondément dans les détails

Les macrophages possèdent en fait deux versions du récepteur Fc : l’une stimule leur appétit tandis que l’autre l’inhibe. Et les deux sont déclenchés par l’IgG. Les macrophages possèdent davantage de la version activatrice, de sorte que l’une finit par l’emporter. Mais on ne sait pas exactement pourquoi la cellule possède les deux, plutôt qu’un nombre réduit de FcR activateurs.

C’est un mystère que Bond s’efforce de résoudre. « Maintenant que je dispose de cette trousse à outils pour explorer l’appétit des macrophages, je suis vraiment intéressée par la compréhension du fonctionnement du FcR inhibiteur », a-t-elle déclaré. La technique qu’elle a développée lui permet de déclencher de manière sélective un seul FcR, elle pourrait donc être en mesure d’isoler le rôle joué par le FcR inhibiteur dans ses futurs travaux.