De nouvelles recherches explorent le lien étroit entre le cycle de l’urée et la stéatose hépatique

Un médecin-chercheur de la faculté de médecine de l’université d’Indiana fait des progrès dans la compréhension des origines moléculaires de la stéatose hépatique, l’une des principales causes d’insuffisance hépatique aux États-Unis. En identifiant le rôle essentiel que joue le cycle de l’urée dans son développement, ses découvertes pourraient ouvrir la voie à de nouveaux médicaments pour traiter cette maladie actuellement incurable.

Dans une étude récemment publiée dans Métabolisme cellulaireBrian DeBosch, MD, Ph.D., professeur de pédiatrie à l’École de médecine de l’IU et auteur correspondant de l’étude, a découvert un lien critique entre les défauts du cycle de l’urée, un processus clé dans la détoxification de l’ammoniac dans le corps, et le développement de la stéatose hépatique.

Menée pendant ses études à l’Université de Washington à Saint-Louis, l’étude a révélé que ces anomalies du cycle de l’urée entraînent une altération secondaire du cycle de l’acide tricarboxylique (TCA), une voie clé du métabolisme énergétique. Cette perturbation entraîne une utilisation inefficace des calories et un stockage excessif des graisses dans le foie, ce qui peut ensuite provoquer une inflammation et une fibrose, contribuant ainsi à la progression de la maladie.

« La stéatose hépatique pédiatrique peut être beaucoup plus agressive et plus difficile à traiter que les formes adultes de la maladie », a déclaré DeBosch. « De plus, il n’existe aucun traitement approuvé pour la MASLD et la MASH pédiatriques, même si la MASH connaît la plus forte augmentation chez les enfants. C’est pourquoi nos recherches se concentrent sur la réponse à ce besoin incroyablement urgent. »

Les deux types de stéatose hépatique sont la maladie hépatique stéatosique associée à un dysfonctionnement métabolique (MASLD) et la stéatohépatite associée à un dysfonctionnement métabolique (MASH). Ces deux maladies impliquent une accumulation excessive de graisse dans le foie, ce qui peut entraîner une insuffisance hépatique si elle n’est pas traitée. L’incidence de la MASLD et de la MASH augmente rapidement chez les enfants, chez qui la maladie se présente souvent plus sévèrement.

DeBosch a collaboré à l’étude avec le professeur associé de chirurgie et de médecine Yin Cao, ScD, MPH à l’Université de Washington à Saint-Louis. Cao a analysé les métabolites sanguins d’une cohorte de 106 600 patients en bonne santé de la Biobank du Royaume-Uni. Son examen a révélé que certains métabolites associés au métabolisme de l’azote et de l’énergie, ainsi qu’à la fonction mitochondriale, peuvent prédire le risque de maladies hépatiques graves, même chez les individus en bonne santé.

Cao a déclaré que les résultats de cette étude translationnelle, également étayés par des recherches sur la souris, soulignent le rôle essentiel du cycle de l’urée dans la compréhension des maladies hépatiques graves.

« Les troubles métaboliques et les troubles de l’humeur sont des problèmes de santé importants qui sont étroitement associés à d’autres troubles métaboliques et à un risque accru de divers cancers », a-t-elle déclaré. « Cette découverte est prometteuse pour des avancées dans la prévention et le traitement de ces maladies graves. »

Dans une étude de 2022 en Rapports sur les cellules de médecineDeBosch et son équipe ont découvert que l’administration d’une enzyme appelée arginine déiminase pégylée (ADI-PEG 20) améliorait considérablement les symptômes de la stéatose hépatique et de l’obésité chez la souris, offrant des perspectives prometteuses pour les thérapies futures. Leurs dernières découvertes suggèrent en outre que cibler la gestion de l’azote dans le foie, un processus lié au cycle de l’urée, pourrait être une approche thérapeutique efficace.

De plus, leurs recherches ont démontré que l’administration aux souris d’un précurseur de l’adénine dinucléotide (NAD+), un intermédiaire important qui favorise la fonction du cycle TCA, améliorait également la fonction dans leurs modèles d’étude. À l’avenir, DeBosch prévoit de continuer à explorer les effets de l’ADI-PEG 20 et du NAD+ pour étudier leurs connexions moléculaires entre les cycles de l’urée et du TCA.

« Je souhaite explorer les meilleures voies pour cibler ces défauts afin que les futurs médicaments exploitant cette biologie puissent être plus efficaces et plus précis dans le traitement des personnes atteintes de stéatose hépatique », a déclaré DeBosch.