Un traitement préopératoire par anticorps pourrait prévenir le rejet de la greffe cardiaque

Une nouvelle étude menée par des scientifiques du Cincinnati Children’s Hospital suggère qu’il pourrait exister un moyen de protéger davantage les cœurs transplantés contre le rejet en préparant l’organe donneur et le receveur avec un traitement par anticorps anti-inflammatoire avant l’intervention chirurgicale.

Les résultats, publiés en ligne dans le Actes de l’Académie nationale des sciencesse concentrent sur le blocage d’une réponse immunitaire innée qui se produit normalement en réponse aux infections microbiennes. Il a été démontré que la même réponse provoque une inflammation dangereuse dans les cœurs transplantés.

Dans une nouvelle étude réalisée sur des souris, les cœurs transplantés ont fonctionné plus longtemps lorsque les receveurs d’organes recevaient également le nouveau traitement par anticorps. La première d’une série complexe d’étapes a maintenant commencé pour déterminer si une approche similaire peut être mise en œuvre en toute sécurité pour les transplantations cardiaques humaines.

« Les protocoles anti-rejet actuellement utilisés sont des agents immunosuppresseurs à large spectre qui rendent les patients sensibles aux infections. En utilisant des anticorps spécifiques, nous pensons pouvoir simplement bloquer l’inflammation qui conduit au rejet tout en laissant intacte l’immunité antimicrobienne », explique l’auteur correspondant Chandrashekhar Pasare, DVM, Ph.D., directeur de la division d’immunobiologie du Cincinnati Children’s Hospital.

Rendre les lymphocytes T à mémoire un peu plus oublieux

L’équipe de recherche, qui comprenait la première auteure Irene Saha, Ph.D., chercheuse au laboratoire Pasare, et plusieurs collègues du Cincinnati Children’s, s’est concentrée sur la façon dont les cellules dendritiques de l’organe donneur déclenchent une réponse inflammatoire dans le corps du receveur.

Plus précisément, l’équipe a découvert que les lymphocytes T CD4 à mémoire du receveur activaient les cellules dendritiques du donneur grâce à des signaux délivrés par les protéines CD40L et TNFα. Lorsque cette voie de signalisation était bloquée par des techniques d’édition génétique, les résultats comprenaient une diminution de l’inflammation et une prolongation de la survie des cœurs transplantés.

Dans l’étude, les souris non traitées ont rejeté le cœur donné au bout d’une semaine. Mais chez les souris génétiquement modifiées pour ne pas avoir de récepteurs CD40L et TNFα, une fonction cardiaque solide a persisté jusqu’au jour 66, lorsque l’expérience a pris fin.

« Nous travaillons sur ce sujet depuis près d’une décennie », explique Pasare. « La principale raison pour laquelle nous avons découvert cette voie est que nous nous sommes attachés à comprendre comment les cellules T mémoires du receveur, potentiellement réactives aux antigènes spécifiques du donneur, induisent une inflammation innée.

« Le reste du domaine s’est concentré sur d’autres concepts tels que les lésions d’ischémie-reperfusion, les ligands des cellules mortes et les récepteurs immunitaires innés, dont aucun ne semble réellement conduire au rejet de la greffe.

« La clé pour prévenir le rejet d’organes est de supprimer la capacité des lymphocytes T à mémoire du receveur à déclencher une inflammation lorsqu’ils reconnaissent les antigènes du donneur dans les cellules dendritiques. Alors que la mémoire des lymphocytes T est essentielle pour lutter contre les infections, l’inflammation innée initiée par les lymphocytes T à mémoire est préjudiciable à la survie des organes transplantés. »

Prochaines étapes

Les coauteurs pensent que le processus qu’ils ont utilisé pour protéger les cœurs du rejet pourrait également s’appliquer à d’autres formes de transplantation d’organes.

Cependant, l’édition génétique réalisée sur les souris ne serait pas considérée comme sûre pour les humains. L’équipe de recherche évalue donc désormais d’autres moyens de perturber la réponse inflammatoire.

« L’utilisation d’anticorps bloquants contre le CD40 pourrait être une bonne approche. Une autre option serait de créer des produits biologiques ou des composés qui ciblent spécifiquement la superfamille des récepteurs TNF chez l’homme », explique Pasare. « Je pense qu’il s’agit d’un domaine très intéressant pour le développement futur de médicaments. »