Un mécanisme surprenant de lésions rénales dues au lupus a été identifié
Une équipe de recherche dirigée par Berlin a découvert des régulateurs essentiels des lésions rénales graves chez les patients atteints de lupus, une maladie auto-immune qui touche environ cinq millions de personnes dans le monde, dont la plupart sont des jeunes femmes. Une petite population spécialisée de cellules immunitaires, appelées cellules lymphoïdes innées (ILC), déclenche une avalanche d’effets qui provoquent une inflammation rénale nocive, également connue sous le nom de néphrite lupique.
La recherche, publiée cette semaine dans Naturebouleverse l’idée reçue selon laquelle les autoanticorps – des protéines produites par des cellules immunitaires qui attaquent par erreur les tissus sains – sont les principaux responsables de la néphrite lupique.
« Bien que les auto-anticorps soient nécessaires aux lésions tissulaires, ils ne sont pas suffisants à eux seuls. Nos travaux révèlent que les ILC sont nécessaires pour amplifier les lésions organiques », explique le Dr Masatoshi Kanda, auteur principal de l’article, qui a été boursier Humboldt au Centre Max Delbrück et qui travaille maintenant au Département de rhumatologie et d’immunologie clinique de l’Université médicale de Sapporo au Japon.
Le lupus, ou lupus érythémateux disséminé, est généralement diagnostiqué entre 15 et 45 ans. Les symptômes peuvent être légers ou graves. Mais les causes des lésions rénales chez certains patients, qui peuvent nécessiter une dialyse, restent inconnues.
« Le rôle des ILC dans le lupus ou la néphrite lupique était jusqu’alors totalement inconnu », explique le professeur Antigoni Triantafyllopoulou, auteur principal de l’article au Centre allemand de recherche en rhumatologie (DRFZ), un institut de l’Association Leibniz, et au département de rhumatologie et d’immunologie clinique de la Charité-Universitätsmedizin Berlin. « Nous avons désormais identifié la majeure partie du circuit contrôlé par les ILC en examinant l’ensemble du rein à une résolution de cellule unique. »
Des cellules immunitaires inhabituelles
Les ILC sont un petit groupe de cellules immunitaires qui, contrairement à la plupart des autres cellules immunitaires qui circulent dans tout le corps, vivent dans un tissu ou un organe spécifique.
« Elles sont présentes dans les tissus en permanence, dès le développement embryonnaire, ce qui les rend très différentes des autres cellules immunitaires », explique le professeur Andreas Diefenbach, auteur principal de l’article et directeur de l’Institut de microbiologie, des maladies infectieuses et de l’immunologie de la Charité-Universitätsmedizin Berlin.
Le laboratoire de Diefenbach a été l’un de ceux qui ont découvert les ILC au milieu des années 2000. La plupart de ses recherches portent sur les ILC dans l’intestin et sur la façon dont elles modifient la fonction tissulaire. Dans cette étude, Triantafyllopoulou et Kanda ont fait équipe avec son groupe et le Dr Mir-Farzin Mashreghi du DRFZ pour déterminer si les ILC étaient présentes dans le rein et quel rôle elles pourraient jouer dans la néphrite lupique.
L’image unicellulaire complète
Pour percer ce mystère, l’équipe s’est tournée vers le séquençage d’ARN unicellulaire, qui identifie les gènes actifs, ou « activés », dans les cellules individuelles et aide les chercheurs à comprendre l’identité et la fonction de la cellule.
Kanda, un rhumatologue qui étudiait à l’époque la bioinformatique dans le laboratoire du professeur Norbert Hübner au Centre Max Delbrück, a développé un protocole spécialisé pour le séquençage d’ARN unicellulaire de reins de souris et d’humains.
« Le protocole de Masatoshi a permis d’extraire et de préserver de nombreux types de cellules rénales, ce qui nous a donné une vision beaucoup plus complète de la manière dont le lupus affecte l’ensemble du rein », explique Triantafyllopoulou. L’équipe a séquencé près de 100 000 cellules rénales et immunitaires individuelles de différents types et fonctions.
Le récepteur clé
Grâce à des expériences sur des souris, l’équipe a découvert qu’un sous-groupe de cellules lupiques avec un récepteur appelé NKp46 doit être présent et activé pour provoquer une néphrite lupique. Lorsque le NKp46 est activé, ce sous-groupe de cellules accélère la production d’une protéine appelée GM-CSF, qui stimule la multiplication des macrophages envahisseurs. Les macrophages sont de grandes cellules immunitaires qui engloutissent les cellules mourantes et les microbes. Dans le rein, un flot de macrophages entrants provoque de graves lésions tissulaires et une accumulation de tissu cicatriciel, appelée fibrose.
« Ces ILC sont de véritables amplificateurs dans ce système », explique Diefenbach. « Ils sont peu nombreux, mais ils semblent fertiliser l’ensemble du processus. »
Lorsque l’équipe a bloqué le NKp46 avec des anticorps ou que le récepteur a été génétiquement supprimé, les lésions des tissus rénaux ont été minimes. Ils ont également bloqué le GM-CSF avec des effets anti-inflammatoires similaires.
« De manière critique, les niveaux d’autoanticorps n’ont pas changé lorsque NKp46 a été inhibé, mais les lésions des tissus rénaux ont été réduites, ce qui montre que les autoanticorps ne sont pas directement responsables de l’inflammation rénale », explique Triantafyllopoulou.
L’équipe a également comparé les résultats aux données de séquençage de tissus prélevés sur des patients humains atteints de lupus et a constaté la présence de cellules ILC, bien que des travaux supplémentaires soient nécessaires pour comprendre pleinement comment cibler les cellules ILC dans les reins humains. Néanmoins, les connaissances acquises grâce à ces études détaillées laissent entrevoir de nouvelles thérapies par anticorps pour les patients atteints de formes sévères de lupus. L’espoir est d’éviter le recours à la dialyse rénale chez ces patients.
Plus d’informations :
Stylianos-Iason Biniaris-Georgallis et al, Amplification des lésions organiques auto-immunes par ILC1 activée par NKp46, Nature (2024). DOI : 10.1038/s41586-024-07907-x
Fourni par le Centre Max Delbrück de médecine moléculaire
Citation:Identification d’un mécanisme surprenant de lésion rénale due au lupus (2024, 14 août) récupéré le 14 août 2024 à partir de
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