Des scientifiques découvrent que les cancers du rein dépendent du métabolisme mitochondrial pour métastaser

Contrairement au fonctionnement des tumeurs lorsqu’elles sont encore dans le rein, les cancers métastatiques du rein dépendent fortement du métabolisme mitochondrial, selon une étude du Children’s Medical Center Research Institute de l’UT Southwestern (CRI) publiée dans Nature.

En étudiant divers types de cancer du rein chez 80 patients de l’UT Southwestern, Ralph DeBerardinis, MD, Ph.D., professeur CRI et chercheur au Howard Hughes Medical Institute (HHMI), et le premier auteur Divya Bezwada, Ph.D., ont collaboré avec des chirurgiens du département d’urologie de l’UTSW pour suivre la façon dont les cancers du rein utilisent le sucre et d’autres nutriments du sang.

Leur principale découverte est que la chaîne de transport d’électrons mitochondriale, une voie qui permet aux cellules de produire de l’énergie à partir de nutriments, est beaucoup plus active dans les tumeurs qui ont métastasé que dans les tumeurs qui se développent encore dans le rein.

« À terme, ces résultats pourraient conduire à de meilleurs traitements pour les patients atteints d’un cancer métastatique ou à une réduction du risque de métastase chez les patients atteints de cancers localisés à risque de propagation », a déclaré le Dr DeBerardinis. « Le défi consiste désormais à comprendre comment ces aspects clés du métabolisme mitochondrial s’activent, pourquoi ils stimulent les métastases et si nous pouvons les bloquer en toute sécurité. »

Ces nouvelles connaissances s’appuient sur les découvertes antérieures du CRI sur la manière dont certaines activités métaboliques permettent aux cellules cancéreuses de surmonter les barrières naturelles aux métastases, a ajouté le Dr DeBerardinis.

« Pendant un siècle, l’idée dominante en biologie du cancer était que les tumeurs agressives désactivent le métabolisme mitochondrial pour croître et se propager. La nouvelle recherche, qui a étudié le métabolisme du cancer directement chez les patients, montre le contraire : l’activation du métabolisme mitochondrial entraîne des métastases », a déclaré le Dr DeBerardinis.

« Les métastases sont la principale cause de décès liés au cancer chez les patients atteints de cancers du rein et de la plupart des autres organes. Les tumeurs métastatiques sont celles que nous devons le plus traiter. »

Le Dr Vitaly Margulis, professeur d’urologie et membre du Harold C. Simmons Comprehensive Cancer Center de l’UT Southwestern, a dirigé la collaboration clinique.

« La plupart des études sur le métabolisme du cancer sont réalisées sur des cellules dans une boîte de Pétri, ce qui n’a peut-être que peu de rapport avec les tumeurs réelles. Cette étude est l’une des rares à examiner le métabolisme là où il est le plus important : chez les patients », a déclaré le Dr Margulis.

« J’espère que nous pourrons faire progresser ces résultats en vue d’une thérapie ou d’une prédiction précoce des tumeurs à fort potentiel métastatique. Cela s’ajouterait à l’approche personnalisée de gestion du cancer que nous utilisons pour chaque patient atteint d’un cancer du rein ici à l’UT Southwestern. »

La technologie clé utilisée par les scientifiques du CRI impliquait l’administration intraveineuse de formes non toxiques et étiquetées de plusieurs nutriments différents aux patients lors de l’ablation chirurgicale de leurs tumeurs.

Des échantillons de tumeurs ont ensuite été analysés pour déterminer si le marqueur était passé du nutriment d’origine à d’autres composés chimiques, signe que le métabolisme avait eu lieu. L’analyse de plusieurs nutriments a permis à l’équipe de déterminer que l’activité mitochondriale était faible dans les tumeurs se développant dans le rein, mais plus élevée lorsque ces tumeurs avaient métastasé dans d’autres organes, notamment le foie, les poumons et le cerveau.

Les résultats des chercheurs suggèrent également que l’activité mitochondriale pourrait stimuler les métastases.

Pour tester cette théorie, les scientifiques ont utilisé des modèles murins de cancer du rein capables de métastaser dans les poumons. En collaboration avec Giannicola Genovese, docteur en médecine et Luigi Perelli, docteur en médecine et docteur en médecine, du MD Anderson Cancer Center de l’Université du Texas, les docteurs DeBerardinis et Bezwada ont mené une étude qui a révélé que l’inhibition de l’activité mitochondriale réduit les métastases pulmonaires sans affecter la croissance tumorale dans le rein.

En revanche, l’activation de l’activité mitochondriale entraîne une métastase beaucoup plus fréquente des tumeurs, même si leur croissance dans le rein n’est pas affectée.

« Cette étude est une étape importante dans le développement de mesures métaboliques permettant de prédire quels patients ont besoin d’une surveillance plus agressive, d’une intervention chirurgicale ou d’autres traitements », a déclaré le Dr Bezwada, ancienne chercheuse du laboratoire DeBerardinis qui a obtenu son doctorat en biologie du cancer de l’UTSW en 2023.

« Nous pensons que ces nouvelles découvertes nous aideront à comprendre les besoins métaboliques des cellules cancéreuses du rein qui se développent chez les patients et, surtout, comment ces besoins évoluent au cours des métastases. »