De nouvelles recherches révèlent des différences dans la physiologie de l’oxygène chez les personnes atteintes du syndrome de Down

Une nouvelle étude publiée dans Rapports de cellules Des chercheurs de l’Institut Linda Crnic pour le syndrome de Down (Institut Crnic) du campus médical Anschutz de l’Université du Colorado rapportent des différences importantes dans la physiologie de l’oxygène et la fonction des globules rouges chez les personnes atteintes du syndrome de Down.

L’étude fait partie du projet Human Trisome en cours, une étude de cohorte vaste et détaillée de la population atteinte du syndrome de Down, comprenant une annotation approfondie des données cliniques, la plus grande biobanque pour l’étude du syndrome de Down à ce jour et des ensembles de données multi-omiques.

L’équipe de l’Institut Crnic a d’abord analysé des centaines d’échantillons sanguins pour identifier les différences physiologiques entre les participants atteints du syndrome de Down et les témoins de la population générale. Ils ont observé que la triplication du chromosome 21, ou trisomie 21, l’anomalie chromosomique à l’origine du syndrome de Down, entraîne un état physiologique rappelant l’hypoxie, ou faible apport en oxygène.

Ils ont identifié des changements majeurs dans l’expression des gènes indiquant une faible disponibilité en oxygène, y compris l’induction de nombreux gènes et protéines inductibles par l’hypoxie, ainsi que des niveaux accrus de facteurs impliqués dans la synthèse de l’hème, la molécule qui transporte l’oxygène à l’intérieur des globules rouges.

« Ces résultats révèlent que l’hypoxie et la signalisation hypoxique devraient être au premier plan lorsque nous parlons de la santé des personnes atteintes du syndrome de Down », déclare le Dr Joaquín Espinosa, directeur exécutif de l’Institut Crnic, professeur de pharmacologie, chercheur principal du Human Trisome Project et l’un des principaux auteurs de l’étude.

« Étant donné le rôle essentiel de la physiologie de l’oxygène dans la santé et la maladie, nous devons comprendre les causes et les conséquences de l’hypoxie dans le syndrome de Down, ce qui pourrait conduire à des interventions efficaces pour améliorer la disponibilité de l’oxygène dans cette population méritante. »

« Les résultats sont remarquables. On peut dire sans se tromper que le sang des personnes atteintes du syndrome de Down ressemble à celui d’une personne qui aurait été rapidement transportée à haute altitude ou à qui on aurait injecté de l’érythropoïétine (EPO), le régulateur principal de l’érythropoïèse, le processus de formation de nouveaux globules rouges », explique le Dr Micah Donovan, auteur principal de l’étude.

« Bien que l’on sache depuis de nombreuses années que les personnes atteintes du syndrome de Down ont moins de globules rouges et qu’ils sont plus gros, il s’agit de la première démonstration qu’elles produisent trop d’EPO et qu’elles subissent une érythropoïèse de stress, un phénomène par lequel le foie et la rate doivent commencer à produire des globules rouges pour compléter ceux provenant de la moelle osseuse. »

L’équipe a découvert que ces phénomènes sont également observés dans un modèle murin du syndrome de Down, renforçant ainsi l’idée que ces changements physiologiques importants résultent de la triplication du matériel génétique et de la surexpression de gènes spécifiques.

« Le fait que la signalisation hypoxique et l’érythropoïèse de stress soient conservées dans le modèle murin ouvre la voie à des recherches mécanistes qui pourraient identifier les gènes impliqués et révéler des interventions thérapeutiques pour améliorer la physiologie de l’oxygène dans le syndrome de Down », explique le Dr Kelly Sullivan, professeur agrégé de pédiatrie, directeur du programme de modèles expérimentaux à l’Institut Crnic et co-auteur de l’étude.

L’équipe de recherche a également cherché à déterminer si la signalisation hypoxique élevée et l’érythropoïèse de stress associée étaient liées à l’état inflammatoire accru caractéristique du syndrome de Down. Bien que les individus présentant les signatures hypoxiques les plus fortes présentent une dysrégulation plus prononcée du système immunitaire et des marqueurs d’inflammation élevés, leurs résultats indiquent que la réduction de l’inflammation ne suffit pas à inverser l’état hypoxique.

« Nous aurons besoin de beaucoup plus de données pour comprendre ce qui cause l’état hypoxique et ses impacts sur la santé des personnes atteintes du syndrome de Down », explique le Dr Matthew Galbraith, professeur adjoint de recherche en pharmacologie, directeur du programme de sciences des données à l’Institut Crnic et l’un des auteurs principaux de l’article.

« L’état hypoxique pourrait être causé par une apnée obstructive du sommeil (qui est fréquente dans le syndrome de Down), un dysfonctionnement cardiopulmonaire ou peut-être même des défauts dans la fonction des globules rouges. Nous sommes très enthousiastes à propos de plusieurs essais cliniques en cours (…) sur l’apnée obstructive du sommeil dans le syndrome de Down, qui, selon nous, seront très instructifs. »

L’équipe d’étude de l’Institut Crnic prévoit déjà plusieurs études de suivi, avec l’objectif explicite d’éclairer des stratégies pour améliorer la physiologie de l’oxygène dans la population atteinte du syndrome de Down.

« Il s’agit d’une autre avancée majeure de nos scientifiques du Crnic Institute qui, nous l’espérons, conduira rapidement à des traitements supplémentaires », déclare Michelle Sie Whitten, présidente et directrice générale de la Global Down Syndrome Foundation, partenaire et organisation affiliée du Crnic Institute.

« En tant que mère d’un brillant jeune homme de 21 ans atteint du syndrome de Down, je suis impatiente de comprendre comment normaliser la physiologie de l’oxygène en toute sécurité et comment cela peut améliorer la vie de millions de personnes atteintes du syndrome de Down à travers le monde. »