Comment les autoanticorps attaquent le cœur chez les patients atteints de lupus

Les maladies cardiovasculaires sont la principale cause de décès chez les patients atteints de lupus, une maladie auto-immune dans laquelle notre système immunitaire attaque nos propres tissus et organes, le cœur, le sang, les poumons, les articulations, le cerveau et la peau. La myocardite lupique, une inflammation du muscle cardiaque, peut être très grave car elle altère la régularité du rythme et la force des battements du cœur. Cependant, les mécanismes sous-jacents à cette maladie complexe sont mal compris et difficiles à étudier.

Une question récurrente au sujet du lupus est de savoir pourquoi certains patients développent une myocardite alors que d’autres n’en sont pas atteints. Et pourquoi les manifestations cliniques des patients atteints varient considérablement, de l’absence totale de symptômes à une insuffisance cardiaque grave. Le lupus est caractérisé par un grand nombre d’auto-anticorps, des protéines immunitaires qui ciblent par erreur les tissus ou les organes d’une personne, avec des spécificités différentes pour diverses molécules. Comme nos gènes, ils peuvent expliquer pourquoi différentes personnes présentent des symptômes différents.

Les chercheurs soupçonnent depuis longtemps que des signatures d’autoanticorps spécifiques pourraient être la clé des variations cliniques déroutantes observées chez les patients atteints de lupus. Jusqu’à présent, l’identification des autoanticorps impliqués dans les lésions cardiaques a été extrêmement difficile en raison du manque de modèles expérimentaux capables de reproduire la maladie cardiaque chez les patients atteints de lupus. Les modèles animaux actuellement utilisés ne sont pas suffisants en raison des différences de physiologie cardiaque, tandis que les cultures de cellules humaines ne peuvent tout simplement pas capturer la complexité et la fonction du cœur humain.

Une étude montre que les autoanticorps peuvent affecter directement les maladies cardiaques chez les patients atteints de lupus

Dans une nouvelle étude, publiée le 15 août dans Recherche cardiovasculaire sur la natureune équipe de chercheurs de Columbia Engineering, du Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons et de l’Université Harvard rapportent que les auto-anticorps seuls affectent directement la fonction cardiaque chez les patients atteints de lupus.

Les chercheurs ont conçu des tissus cardiaques de la taille d’un millimètre à partir de cellules souches humaines adultes saines, les ont fait mûrir à l’aide de signaux métaboliques et électromécaniques, puis les ont incubés avec les auto-anticorps présents dans le sang de patients atteints de lupus avec et sans myocardite.

L’équipe a découvert que les schémas de liaison des autoanticorps des patients au tissu cardiaque dépendent du type et de la gravité de leurs lésions myocardiques. Un sous-ensemble de patients atteints de myocardite sévère présentaient des populations d’autoanticorps uniques qui ciblaient principalement les cellules cardiaques mourantes, tandis que les patients dont la fonction de pompe cardiaque était affaiblie présentaient des autoanticorps qui ciblaient principalement la surface des cellules vivantes.

Il est intéressant de noter que l’équipe a découvert que les auto-anticorps qui se lient aux cellules cardiaques vivantes sont capables d’exercer de puissants effets biologiques sur les tissus en l’absence de cellules immunitaires, révélant ainsi de nouveaux mécanismes potentiellement susceptibles de contribuer à l’insuffisance cardiaque chez les patients atteints de lupus.

L’étude a également permis d’identifier quatre auto-anticorps susceptibles d’affecter directement le muscle cardiaque. Ces résultats pourraient permettre d’identifier les patients atteints de lupus présentant le plus grand risque de développer une maladie cardiaque, d’éclairer le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques et d’étendre l’étude à d’autres maladies auto-immunes.

« Cette découverte est la première démonstration que les auto-anticorps peuvent directement favoriser les lésions myocardiques dans cette maladie auto-immune complexe », a déclaré Gordana Vunjak-Novakovic, chef de l’équipe, professeur d’université et professeur de la Fondation Mikati en ingénierie biomédicale, sciences médicales et médecine dentaire à Columbia.

« Il est stupéfiant de constater que ces minuscules tissus cardiaques que nous avons créés à l’aide de cellules souches humaines et de la technologie des « organes sur puce » ont la capacité d’imiter les fonctions des organes d’une manière spécifique au patient, et pour une maladie aussi complexe. Nous vivons désormais à l’ère de l’étude de la progression et du traitement des maladies à l’aide de modèles d’organes humains apparemment simples mais hautement contrôlables et prédictifs. On a l’impression de vivre dans le futur. »

Les ingénieurs et les cliniciens utilisent une approche collaborative

Vunjak-Novakovic, une bio-ingénieure réputée pour ses travaux pionniers dans l’ingénierie des tissus humains fonctionnels destinés à la médecine régénérative, et son groupe ont passé trois décennies à travailler sur la modélisation des lésions et des maladies cardiaques et sur l’ingénierie des tissus pour les combattre. Pour cette étude, les bio-ingénieurs ont fait équipe avec deux médecins, Robert Winchester et Laura Geraldino-Pardilla, tous deux rhumatologues au NewYork-Presbyterian/Columbia University Irving Medical Center.

Les médecins ont fourni des échantillons de sang contenant des auto-anticorps anti-lupus et des données cliniques détaillées pour la cohorte de patients atteints de lupus. Cela a permis à l’équipe d’ingénierie de Columbia d’évaluer les effets des auto-anticorps spécifiques aux patients sur la fonction cardiaque à l’aide de tissus cardiaques artificiels et de corréler ces effets aux symptômes cliniques.

« La myocardite peut être une maladie du lupus difficile à diagnostiquer et parfois inquiétante sur le plan clinique. Le développement de ce modèle fonctionnel de tissu cardiaque mature ouvre déjà de nouvelles voies pour faire progresser notre compréhension et, à terme, la gestion clinique de ce processus auto-immun énigmatique », a noté Winchester.

Pour en savoir plus sur les cibles thérapeutiques potentielles, l’équipe de Vunjak-Novakovic a également travaillé en étroite collaboration avec les Drs Christine et Jonathan Seidman de l’Université Harvard. L’équipe étudie désormais les moyens d’utiliser ses découvertes pour mieux comprendre les mécanismes sous-jacents des maladies cardiaques chez les patients atteints de lupus et pour améliorer le diagnostic et le traitement de cette maladie complexe et difficile.

« Ce qui est vraiment intéressant dans cette étude, c’est qu’en tirant parti de notre expertise en ingénierie et en cellules souches pour développer des modèles du cœur humain, nous avons pu adopter une approche innovante pour résoudre des questions de longue date concernant les maladies cardiaques chez les patients atteints de lupus », a déclaré Sharon Fleischer, première auteure de l’étude et postdoctorante dans le laboratoire de Vunjak-Novakovic. « Le nouveau cadre que nous avons établi dans cette étude pour étudier les interactions des auto-anticorps avec les organes humains ouvre des opportunités sans précédent pour comprendre les lésions organiques, pas seulement dans le lupus mais dans tout un spectre de maladies auto-immunes. »

« C’était merveilleux de faire partie d’une équipe aussi collaborative qui comprenait des ingénieurs, des médecins et des biologistes travaillant ensemble pour enquêter sur un problème clinique difficile », a déclaré Trevor Nash, l’un des co-premiers auteurs de l’étude, récemment diplômé du laboratoire Vunjak-Novakovic et candidat au doctorat en médecine dans le cadre du programme de formation des scientifiques médicaux du Collège des médecins et chirurgiens Vagelos.