L’inhalation de lactobacilles vivants réduit l’inflammation pulmonaire et améliore la fonction pulmonaire, selon une étude préclinique

Dans des modèles précliniques récents, l’inhalation d’un mélange de bactéries Lactobacilles vivantes a atténué l’inflammation pulmonaire et amélioré la fonction et la structure pulmonaires dans les cas de dysplasie bronchopulmonaire et de bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO), deux maladies pulmonaires chroniques.

Cette étude, publiée dans la revue Nature Communicationsa déterminé le mécanisme de ce produit biothérapeutique vivant – un mélange de poudre de bactéries Lactobacilli vivantes – pour réduire l’inflammation neutrophile et réduire un large éventail de marqueurs inflammatoires dans la BPD et la BPCO, explique Charitharth Vivek Lal, MD, néonatologiste de l’Université d’Alabama à Birmingham qui a codirigé la recherche avec Amit Gaggar, MD, Ph.D., pneumologue de l’UAB.

Leurs résultats « fournissent un paradigme pour la progression de la maladie pulmonaire structurelle », a déclaré Lal, car ils identifient les Lactobacilles comme essentiels à la régulation de l’activité de la protéase pulmonaire qui est liée à la destruction causée par la génération de matrikine, le renouvellement de la matrice extracellulaire et l’inflammation chronique des neutrophiles qui endommage les sacs aériens dans les poumons.

Un rôle protecteur possible des lactobacilles dans les poumons et l’utilisation possible des lactobacilles pour traiter les maladies pulmonaires chroniques ont été découverts en 2016 lorsque Lal et ses collègues de l’UAB ont découvert que les voies respiratoires des nourrissons atteints de dysplasie bronchopulmonaire sévère présentaient un nombre réduit de lactobacilles, un nombre accru de protéobactéries et des concentrations accrues d’endotoxines protéobactériennes.

Dans cette dernière étude, les chercheurs de l’UAB fournissent un mécanisme d’action pour le traitement aux lactobacilles pour diminuer le développement de la maladie en aval et ont montré l’innocuité et l’efficacité du traitement biothérapeutique vivant dans un modèle de chiot souris pour la BPD et trois modèles murins de BPCO.

La dysplasie bronchopulmonaire se développe chez certains nourrissons extrêmement prématurés après des lésions induites par une tension élevée en oxygène ou une ventilation mécanique nécessaire pour les maintenir en vie. La BPCO survient chez les personnes âgées, en particulier les fumeurs, et tue environ 130 000 Américains par an et environ 3 millions de plus dans le monde.

« Les produits biothérapeutiques vivants inhalés semblent prometteurs pour traiter les voies courantes de progression de la maladie et, à l’avenir, ils pourront être ciblés contre diverses maladies pulmonaires », a déclaré Lal. « Les données précliniques sur les animaux sont suggestives et la sécurité du médicament potentiel chez l’homme sera testée dans un prochain essai clinique. Les données sur la sécurité chez l’adulte dans la BPCO aideront à réduire les risques liés à la procédure d’approbation de l’utilisation du médicament chez les nourrissons atteints de maladies bronchopulmonaires. »

Les chercheurs de l’UAB ont émis l’hypothèse que les modèles murins de trouble de la personnalité limite montreraient des niveaux accrus de proline-glycine-proline acétylée, ou Ac-PGP, un peptide dérivé de la matrice extracellulaire, comme cela avait été observé chez les nourrissons prématurés atteints de trouble de la personnalité limite.

Cela a été démontré dans des modèles murins de trouble de la personnalité limite, et des études de gain ou de perte de fonction ont montré l’impact de l’Ac-PGP. L’instillation intranasale d’Ac-PGP a augmenté l’inflammation neutrophile et la dégradation pulmonaire. Lorsqu’un inhibiteur d’Ac-PGP a été administré avec l’Ac-PGP, les marqueurs de l’inflammation neutrophile ont diminué et la structure pulmonaire s’est améliorée.

Les chercheurs ont ensuite montré qu’un mélange exclusif de Lactobacilli de L. planatarum, L. acidophilus et L. rhamnosus était le plus efficace en synergie pour réduire la protéinase inflammatoire MMP-9, qui aide à libérer l’Ac-PGP de la matrice extracellulaire. De plus, le surnageant du milieu de croissance des Lactobacilli a également réduit la MMP-9 à une ampleur similaire à celle des bactéries Lactobacilli vivantes.

L’une des principales découvertes a été que l’acide L(+) lactique, produit dans le surnageant du milieu de croissance des lactobacilles, réduisait la MMP-9 in vitro, ce qui montre le rôle important de cet acide lactique en tant que molécule anti-inflammatoire. Les chercheurs ont découvert que les lactobacilles vivants dans les poumons assuraient une libération continue et soutenue d’acide L(+) lactique de manière contrôlée et bien tolérée.

L’une des avancées technologiques majeures rapportées dans l’étude a été la création de la poudre de lactobacilles inhalée par génie particulaire – des particules suffisamment petites pour atteindre les poumons tout en préservant les bactéries viables. Ce produit biothérapeutique vivant a ensuite été testé dans les modèles de trouble de la personnalité limite et de BPCO. Dans les modèles murins de BPCO, le mélange a réussi à réduire l’inflammation dans le microenvironnement pulmonaire – qu’il soit traité simultanément ou après une blessure – montrant des effets anti-inflammatoires, une diminution de plusieurs marqueurs pro-inflammatoires et une élévation du marqueur anti-inflammatoire IgA.

Une découverte intéressante a été l’efficacité favorable du produit biothérapeutique vivant. Il a réduit la MMP-9 et d’autres cytokines pro-inflammatoires aussi bien – ou dans certains cas mieux – que le furoate de fluticasone, un corticostéroïde inhalé approuvé par la Food and Drug Administration des États-Unis et utilisé dans les thérapies combinées contre la BPCO.

Des études de sécurité et de biodistribution dans l’un des modèles murins atteints de BPCO ont montré que l’inhalation de la poudre bactérienne n’entraînait pas de réactions indésirables ni de maladie, et que les lactobacilles ne se déplaçaient pas vers les tissus distaux ni ne s’accumulaient dans les poumons.

Les co-auteurs principaux de l’étude sont Teodora Nicola et Nancy Wenger, du département de pédiatrie de l’UAB, division de néonatologie. Les autres auteurs, aux côtés de Lal, Gaggar, Nicola et Wenger, sont Xin Xu, Camilla Margaroli, Kristopher Genschmer, J. Edwin Blalock, du département de médecine de l’UAB, division de pneumologie, d’allergie et de soins intensifs ; et Michael Evans, Luhua Qiao, Gabriel Rezonzew, Youfeng Yang, Tamas Jilling, Kent Willis et Namasivayam Ambalavanan, du département de pédiatrie de l’UAB, division de néonatologie.