Perturbation de l’interaction protéique dans les lymphocytes T liée à une maladie auto-immune

Le système immunitaire est étroitement régulé pour garantir qu’il ne réagit qu’aux menaces réelles pour la santé, au lieu d’attaquer notre propre corps, ce qui se produit dans les cas d’auto-immunité. Aujourd’hui, des chercheurs japonais signalent une nouvelle interaction protéine-protéine qui pourrait expliquer certaines maladies auto-immunes et suggérer de nouvelles pistes de traitement.

Dans une étude publiée ce mois-ci dans ImmunitéDes chercheurs de l’Université d’Osaka ont révélé que l’interaction entre deux facteurs de transcription est nécessaire pour que certaines cellules immunitaires se comportent correctement.

Les lymphocytes T régulateurs (Tregs) empêchent le système immunitaire de se déclencher à des moments inopportuns et de provoquer des troubles auto-immuns ou d’autres effets négatifs. La fonction des Tregs est principalement contrôlée par une protéine appelée Foxp3 qui active l’expression de certains gènes et réprime l’expression d’autres.

« Des études antérieures ont montré que le facteur de transcription Ikaros (codé par Ikzf1) interagit avec Foxp3, et que les mutations d’IKZF1 provoquent également une immunodéficience et des maladies auto-immunes, similaires à celles observées dans le dysfonctionnement des Treg », explique Kenji Ichiyama, auteur principal de l’étude. « Cependant, on ne savait pas exactement comment Foxp3 et Ikaros interagissent pour affecter la transcription des gènes et modifier le comportement des Treg. »

Pour résoudre ce problème, les chercheurs ont d’abord identifié la région d’Ikaros nécessaire à la liaison à Foxp3. Ils ont ensuite supprimé cette région et exprimé le mutant de délétion dans les Tregs de souris vivantes.

« Les résultats ont été frappants », explique Shimon Sakaguchi, auteur principal. « La suppression spécifique de IkE5, la région responsable de la liaison d’Ikaros à Foxp3, a incité les Treg à surproduire la cytokine pro-inflammatoire IFN-γ, créant une instabilité fonctionnelle qui a conduit les souris à développer une maladie auto-immune grave et à mourir au bout de deux mois. »

De même, lorsque les chercheurs ont traité les Tregs humains avec du pomalidomide, un dérivé de la thalidomide qui dégrade l’IKAROS, la stabilité fonctionnelle des cellules a été perturbée et elles ont produit de grandes quantités d’IFN-γ.

« Pris ensemble, nos résultats suggèrent que la liaison d’Ikaros à Foxp3 est essentielle à la répression de l’expression des gènes médiée par Foxp3 », explique Ichiyama.

Étant donné que le dysfonctionnement des Treg est une caractéristique clé de nombreuses maladies auto-immunes, les résultats de cette étude suggèrent que cibler l’interaction entre Foxp3 et Ikaros pourrait être une option de traitement utile pour ces pathologies. Les résultats de l’étude pourraient également donner un aperçu de certaines mutations Ikzf1 avec lesquelles certaines personnes naissent et qui peuvent provoquer une auto-immunité mortelle.

Fourni par le Centre de recherche de pointe en immunologie (IFReC) – Université d’Osaka