Des chercheurs découvrent des ciseaux génétiques qui s’éteignent grâce à une minuterie intégrée

Les ciseaux génétiques CRISPR, nouveaux outils de biologie moléculaire, trouvent leur origine dans un ancien système immunitaire bactérien. Mais une fois l’attaque virale vaincue, la cellule doit se rétablir.

Des chercheurs de l’hôpital universitaire de Bonn (UKB) et de l’université de Bonn, en collaboration avec des chercheurs de l’Institut Pasteur en France, ont découvert un minuteur intégré aux ciseaux génétiques qui permet à ces derniers de s’éteindre automatiquement. Les résultats de l’étude ont été publiés dans la revue Recherche sur les acides nucléiques.

Certaines bactéries ont développé des ciseaux génétiques CRISPR en réponse aux attaques de ce que l’on appelle des phages. Ce système immunitaire bactérien reconnaît le matériel génétique du phage, le détruit et protège ainsi contre les attaques virales.

Lors de la détection des phages, les variantes de type III de ces systèmes immunitaires produisent des substances messagères contenant des oligoadénylates cycliques (cOA), avec lesquelles les bactéries déclenchent un plan d’urgence complexe. Cela permet de lutter de manière optimale contre un virus sur un large front.

L’équipe de recherche, dirigée par le Dr Gregor Hagelueken de l’Institut de biologie structurale de l’UKB, qui est membre du domaine de recherche transdisciplinaire (TRA) Vie et santé et du pôle d’excellence ImmunoSensation2 de l’université de Bonn, a découvert que la substance messagère cA₄ La protéine produite par les ciseaux géniques se lie à une protéine appelée CalpL. Les ciseaux protéiques ainsi activés déclenchent une cascade de signalisation qui aide la cellule à survivre à l’attaque virale.

Les chercheurs de Bonn ont ainsi découvert un aspect totalement nouveau des systèmes CRISPR, qui peuvent être facilement reprogrammés à des fins biotechnologiques et médicales. « Ces ciseaux à protéines activés par CRISPR que nous avons découverts sont un tout nouvel outil dans la boîte à outils de la biologie moléculaire », déclare Niels Schneberger, doctorant à l’Institut de biologie structurale de l’UKB de l’Université de Bonn, qui a joué un rôle clé dans la découverte de la protéine CalpL.

Récupération cellulaire en limitant la réponse antivirale

« Après une attaque virale, il est cependant crucial d’éliminer les oligoadénylates cycliques restants afin de mettre fin à la réaction antivirale et de ramener la cellule à son état normal », explique Sophie Binder, qui partage la première paternité de l’étude avec Schneberger et est également doctorante à l’Institut de biologie structurale de l’Université de Bonn à l’UKB.

En coopération avec des chercheurs de l’Institut Pasteur de Paris et de l’Institut Kekulé de chimie organique et de biochimie de l’Université de Bonn, les chercheurs de Bonn ont désormais pu montrer que le domaine SAVED de la protéase CalpL possède une activité de nucléase en anneau qui clive cA₄.

“La protéine contient donc une sorte de minuterie moléculaire qui désactive la réaction immunitaire. En décomposant la cA₄ « En fragments linéaires, la durée de la réponse immunitaire est régulée, ce qui permet un retour contrôlé de la cellule à des conditions normales », explique Binder.

Une protéase commutable comme CalpL présente également un grand intérêt pour les applications biotechnologiques. Elle pourrait par exemple être utilisée comme capteur moléculaire. « L’activité de nucléase annulaire récemment découverte constitue en réalité un inconvénient à de telles fins », explique le Dr Hagelueken, PD. « Cependant, dans notre étude, nous avons également pu montrer comment l’activité de nucléase annulaire peut être inhibée de manière ciblée afin que le capteur ne se désactive pas. »