Deux protéines identifiées comme cibles potentielles pour améliorer les symptômes de la SLA

La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une maladie neurodégénérative incurable. Elle se caractérise par une dégénérescence sélective des motoneurones supérieurs du cortex moteur ainsi que des motoneurones inférieurs du tronc cérébral et de la moelle épinière.

Dans 90 % des cas, la cause de la SLA demeure inconnue. On parle alors de SLA sporadique, car il n’existe pas d’antécédents familiaux de la maladie. De nombreuses données suggèrent que la SLA sporadique pourrait résulter d’interactions complexes entre la prédisposition génétique et le vieillissement.

Les 10 % restants des cas de SLA sont héréditaires et liés à des mutations dans l’un des 30 gènes distincts impliqués dans différents processus cellulaires. Il existe des cas graves à début précoce et juvéniles, dont la majorité sont causés par des mutations du gène FUS.

FUS est une protéine largement exprimée dans les tissus et joue un rôle dans diverses étapes du traitement de l’ADN et de l’ARN, notamment la réparation de l’ADN, la transcription, l’épissage de l’ARN et la navette nucléo-cytoplasmique de l’ARN. Cependant, les mutations de cette protéine affectent particulièrement les motoneurones dans la SLA.

Le professeur Dr David Vilchez et son équipe du CECAD Cluster of Excellence for Aging Research de l’Université de Cologne ont identifié deux protéines interagissant avec une variante mutante FUS causant la SLA (FUS P525L) en étudiant les motoneurones dérivés de cellules souches pluripotentes induites humaines (iPSC).

Leurs résultats indiquent que l’inhibition de ces protéines en interaction pourrait être une cible thérapeutique possible pour les cas familiaux causés par des mutations du FUS. L’étude a été publiée sous le titre « Les mutations ALS-FUS provoquent une PARylation anormale et une interaction avec l’histone H1.2, conduisant à des changements pathologiques » dans Rapports de cellules.

Les deux protéines qui ont interagi avec la protéine FUS mutante étaient PARP1, une enzyme favorisant la poly ADP-ribosylation (PARylation), une modification qui peut altérer les protéines de différentes manières, et l’histone H1.2, une protéine impliquée dans l’enveloppement de l’ADN des cellules dans leur forme connue de chromosomes.

Dans d’autres expériences sur des cellules de motoneurones humains, les chercheurs ont découvert que l’inhibition de la PARylation ou la réduction des niveaux de H1.2 atténue les changements liés à la SLA tels que l’agrégation de la protéine FUS mutante et la neurodégénérescence.

Les scientifiques ont ensuite mené des expériences en utilisant le nématode Caenorhabditis elegans comme modèle de la SLA. Ils ont découvert que lorsque les homologues des protéines humaines PARP1 et H1.2 des vers étaient inhibés, l’agrégation des mutants FUS et la neurodégénérescence diminuaient également.

Les scientifiques ont également observé que les changements liés à la SLA s’aggravent lorsque ces deux protéines sont surexprimées chez C. elegans. « Compte tenu de toutes nos données, nos résultats indiquent un lien entre la PARylation, H1.2 et FUS avec des implications thérapeutiques potentielles », a déclaré le Dr Hafiza Alirzayeva, première auteure de l’étude.

Selon les chercheurs, la pathologie entre la SLA familiale, sur laquelle s’est concentrée cette étude, et la SLA sporadique est très similaire : bien que le FUS soit muté dans certains cas familiaux, le FUS non mutant s’agrège également dans de nombreux cas sporadiques.

Le professeur David Vilchez, chercheur principal au CECAD, a déclaré : « La plupart des recherches fondamentales se concentrent sur les gènes mutants qui causent la SLA familiale, car au moins nous connaissons ces gènes. Mais nous espérons montrer dans d’autres études que nos découvertes pourraient également avoir un impact potentiel sur la SLA sporadique, car c’est la forme qui affecte la grande majorité des patients. »

Dans des travaux futurs, les auteurs étudieront si ces protéines pourraient également être impliquées dans les changements liés à la SLA associés à d’autres gènes responsables de la maladie, tels que TDP-43 et C9orf72, ainsi qu’à ceux de la SLA sporadique.