Les mitochondries envoient leur ADN dans nos cellules cérébrales, selon une étude

Les mitochondries, descendantes directes de bactéries anciennes, ont toujours été quelque peu étranges. Une étude montre aujourd’hui que les mitochondries sont peut-être encore plus étranges qu’on ne le pensait.

L’étude, intitulée « Les insertions d’ADN mitochondrial nucléaire somatique sont fréquentes dans le cerveau humain et s’accumulent au fil du temps dans les fibroblastes », apparaît dans PLOS Biologie.

Les mitochondries de nos cellules cérébrales envoient fréquemment leur ADN dans le noyau, où l’ADN s’intègre aux chromosomes des cellules. Et ces insertions peuvent être néfastes : parmi les quelque 1 200 participants à l’étude, ceux qui avaient le plus d’insertions d’ADN mitochondrial dans leurs cellules cérébrales étaient plus susceptibles de mourir plus tôt que ceux qui en avaient moins.

« Nous pensions autrefois que le transfert d’ADN des mitochondries au génome humain était un phénomène rare », explique Martin Picard, psychobiologiste mitochondrial et professeur associé de médecine comportementale au Collège de médecins et chirurgiens Vagelos de l’Université Columbia et au Centre Robert N. Butler de recherche sur le vieillissement de Columbia. Picard a dirigé l’étude avec Ryan Mills de l’Université du Michigan.

« Il est étonnant que ce phénomène semble se produire plusieurs fois au cours de la vie d’une personne », ajoute Picard. « Nous avons trouvé de nombreuses insertions de ce type dans différentes régions du cerveau, mais pas dans les cellules sanguines, ce qui explique pourquoi des dizaines d’études antérieures analysant l’ADN sanguin n’ont pas détecté ce phénomène. »

L’ADN mitochondrial se comporte comme un virus

Les mitochondries vivent à l’intérieur de toutes nos cellules, mais contrairement aux autres organites, elles possèdent leur propre ADN, un petit brin circulaire contenant environ trois douzaines de gènes. L’ADN mitochondrial est un vestige des ancêtres de l’organite : d’anciennes bactéries qui se sont installées à l’intérieur de nos ancêtres unicellulaires il y a environ 1,5 milliard d’années.

Au cours des dernières décennies, les chercheurs ont découvert que l’ADN mitochondrial « sautait » occasionnellement hors de l’organite vers les chromosomes humains.

« L’ADN mitochondrial se comporte de manière similaire à un virus dans la mesure où il utilise des coupures dans le génome et s’y colle, ou comme des gènes sauteurs appelés rétrotransposons qui se déplacent dans le génome humain », explique Mills.

Ces insertions sont appelées segments nucléaires-mitochondriaux (NUMT, pour « prononcez new-mites ») et s’accumulent dans nos chromosomes depuis des millions d’années.

« En conséquence, nous nous promenons tous avec des centaines de segments d’ADN mitochondrial vestigiaux, pour la plupart bénins, dans nos chromosomes, que nous avons hérités de nos ancêtres », explique Mills.

Les insertions d’ADN mitochondrial sont courantes dans le cerveau humain

Les recherches menées au cours des dernières années ont montré que la « NUMTogenesis » est toujours en cours aujourd’hui.

« Le saut d’ADN mitochondrial n’est pas un phénomène qui s’est produit il y a longtemps », explique Kalpita Karan, postdoctorante au laboratoire Picard qui a mené l’étude avec Weichen Zhou, chercheur au laboratoire Mills. « C’est rare, mais un nouveau NUMT s’intègre dans le génome humain environ une fois toutes les 4 000 naissances. C’est l’une des nombreuses façons, conservées de la levure à l’homme, par lesquelles les mitochondries communiquent avec les gènes nucléaires. »

La constatation que de nouveaux NUMT hérités sont toujours créés a amené Picard et Mills à se demander si les NUMT pourraient également apparaître dans les cellules cérébrales au cours de notre vie.

« Les NUMT héréditaires sont généralement bénins, probablement parce qu’ils apparaissent tôt dans le développement et que les cellules nocives sont éliminées », explique Zhou. Mais si un fragment d’ADN mitochondrial s’insère dans un gène ou une région régulatrice, cela peut avoir des conséquences importantes sur la santé ou la durée de vie de la personne. Les neurones peuvent être particulièrement sensibles aux dommages causés par les NUMT, car lorsqu’un neurone est endommagé, le cerveau ne produit généralement pas de nouvelle cellule cérébrale pour le remplacer.

Pour étudier l’étendue et l’impact des nouveaux NUMT dans le cerveau, l’équipe a travaillé avec Hans Klein, professeur adjoint au Centre de neuroimmunologie translationnelle et computationnelle de Columbia, qui avait accès aux séquences d’ADN des participants à l’étude sur le vieillissement ROSMAP (dirigée par David Bennett de l’Université Rush). Les chercheurs ont recherché des NUMT dans différentes régions du cerveau à l’aide d’échantillons de tissus conservés dans des banques de plus de 1 000 personnes âgées.

Leur analyse a montré que l’insertion de l’ADN mitochondrial nucléaire se produit dans le cerveau humain – principalement dans le cortex préfrontal – et probablement plusieurs fois au cours de la vie d’une personne.

Ils ont également constaté que les personnes ayant plus de NUMT dans leur cortex préfrontal mouraient plus tôt que celles qui en avaient moins. « Cela suggère pour la première fois que les NUMT peuvent avoir des conséquences fonctionnelles et éventuellement influencer la durée de vie », explique Picard. « L’accumulation de NUMT peut être ajoutée à la liste des mécanismes d’instabilité du génome qui peuvent contribuer au vieillissement, au déclin fonctionnel et à la durée de vie. »

Le stress accélère la NUMtogénèse

Quelles sont les causes des NUMT dans le cerveau et pourquoi certaines régions s’accumulent-elles plus que d’autres ?

Pour obtenir des indices, les chercheurs ont examiné une population de cellules cutanées humaines qui peuvent être cultivées et vieillies dans une boîte de Petri pendant plusieurs mois, ce qui permet des études longitudinales exceptionnelles sur la « durée de vie ».

Ces cellules cultivées accumulaient progressivement plusieurs NUMT par mois, et lorsque les mitochondries des cellules étaient dysfonctionnelles à cause du stress, les cellules accumulaient les NUMT quatre à cinq fois plus rapidement.

« Cela montre une nouvelle façon dont le stress peut affecter la biologie de nos cellules », explique Karan. « Le stress rend les mitochondries plus susceptibles de libérer des morceaux de leur ADN, qui peuvent alors « infecter » le génome nucléaire », ajoute Zhou. Ce n’est qu’une des façons dont les mitochondries façonnent notre santé au-delà de la production d’énergie.

« Les mitochondries sont des processeurs cellulaires et une puissante plateforme de signalisation », explique Picard. « Nous savions qu’elles pouvaient contrôler quels gènes sont activés ou désactivés. Nous savons maintenant que les mitochondries peuvent même modifier la séquence de l’ADN nucléaire elle-même. »