Un algorithme de détection prédit les meilleurs médicaments contre les troubles génétiques et le cancer

Un modèle informatique construit par des chercheurs de l’Institut de recherche en biomédecine (IRB Barcelone) et du Centre de régulation génomique (CRG) peut prédire quels médicaments seront les plus efficaces dans le traitement des maladies causées par des mutations qui peuvent interrompre la synthèse des protéines, ce qui donne lieu à des protéines inachevées.

Les résultats, publiés aujourd’hui dans Génétique de la naturemarque une étape importante dans la personnalisation du traitement en associant les patients présentant des mutations spécifiques au candidat médicament le plus prometteur. Le modèle prédictif, une ressource accessible au public appelée RTDetective, peut accélérer la conception, le développement et l’efficacité des essais cliniques pour de nombreux types différents de troubles génétiques et de cancers.

Les protéines tronquées sont le résultat d’un arrêt soudain de la synthèse des protéines. Dans notre corps, cela est dû à l’apparition de « mutations non-sens » qui agissent comme un panneau d’arrêt ou un barrage routier, provoquant un freinage soudain de la machinerie cellulaire. Dans de nombreux cas, ces protéines inachevées cessent de fonctionner et provoquent des maladies.

La présence de ces signes d’arrêt est à l’origine d’un trouble monogénique sur cinq, notamment de certains types de fibrose kystique et de dystrophie musculaire de Duchenne. Ils apparaissent également souvent dans les gènes suppresseurs de tumeurs, qui aident normalement à contrôler la croissance cellulaire. Les signes d’arrêt inactivent ces gènes et sont une cause majeure de cancer.

Les maladies résultant de protéines tronquées peuvent être ciblées par des thérapies de suppression du non-sens, des médicaments qui aident les cellules à ignorer ou à « lire » les signaux d’arrêt qui apparaissent pendant la production de protéines. Les cellules présentant des taux de lecture plus élevés produiront davantage de protéines complètes ou presque complètes.

L’étude démontre que jusqu’à présent, les essais cliniques sur les thérapies de suppression du non-sens ont probablement utilisé des combinaisons patient-médicament inefficaces. En effet, l’efficacité des médicaments pour favoriser la translecture ne dépend pas seulement de la mutation non-sens, mais aussi du code génétique qui l’entoure immédiatement.

Les chercheurs ont fait cette découverte après avoir étudié 5 800 signes d’arrêt prématurés causant des maladies et testé l’efficacité de huit médicaments différents sur chacun d’eux. Les données proviennent de rapports de patients soumis à des archives publiques en libre accès comme ClinVar, ainsi que de projets de recherche comme The Cancer Genome Atlas (TCGA), qui ont collecté et analysé des informations génétiques de milliers de patients atteints de cancer et de maladies génétiques, y compris des codons d’arrêt prématurés.

Ils ont découvert qu’un médicament qui fonctionne bien pour un signe d’arrêt prématuré peut ne pas être efficace pour un autre, même au sein du même gène, en raison du contexte de séquence locale autour du signe d’arrêt prématuré.

« Imaginez une séquence d’ADN comme une route, avec une mutation stop apparaissant comme un barrage. Nous montrons que la navigation à travers cet obstacle dépend fortement de l’environnement immédiat. Certaines mutations sont entourées de détours bien marqués tandis que d’autres sont pleines de nids-de-poule ou d’impasses. C’est ce qui caractérise la capacité d’un médicament à contourner les obstacles et à fonctionner efficacement », explique Ignasi Toledano, premier auteur de l’étude et co-étudiant en doctorat à l’IRB de Barcelone et au Centre de régulation génomique.

Les chercheurs ont généré une quantité considérable de données en testant de nombreuses combinaisons différentes de médicaments sur le contournement des panneaux d’arrêt, ce qui a donné lieu à un total de plus de 140 000 mesures individuelles. Les données étaient suffisamment volumineuses pour former des modèles prédictifs précis, qu’ils ont utilisés pour créer RTDetective.

Les chercheurs ont utilisé l’algorithme pour prédire l’efficacité de différents médicaments pour chacun des 32,7 millions de signes d’arrêt possibles qui peuvent être générés dans les transcriptions d’ARN du génome humain. Au moins un des six médicaments testés devait atteindre une lecture complète de plus de 1 % dans 87,3 % de tous les signes d’arrêt possibles et de 2 % dans près de 40 % des cas.

Les résultats sont prometteurs, car des pourcentages de lecture plus élevés sont généralement corrélés à de meilleurs résultats thérapeutiques. Par exemple, le syndrome de Hurler est une maladie génétique grave causée par une mutation non-sens du gène IDUA. Des études antérieures ont montré qu’avec seulement 0,5 % de lecture, les individus peuvent atténuer partiellement la gravité de la maladie en créant de très petites quantités de protéines fonctionnelles. RTDetective a prédit qu’un taux de lecture supérieur à ce seuil peut être atteint par au moins l’un des médicaments.

« Imaginez qu’un patient soit diagnostiqué avec une maladie génétique. La mutation exacte est identifiée grâce à des tests génétiques, puis un modèle informatique suggère quel médicament est le plus approprié. Cette prise de décision éclairée est la promesse de la médecine personnalisée que nous espérons débloquer à l’avenir », explique Ben Lehner, professeur de recherche à l’ICREA, l’un des principaux auteurs de l’étude et chef de groupe au Centre de régulation génomique de Barcelone et au Wellcome Sanger Institute au Royaume-Uni.

L’étude suggère également comment administrer rapidement de nouveaux médicaments aux patients concernés. « Lorsqu’un nouveau médicament est découvert, nous pouvons utiliser cette approche pour construire rapidement un modèle et identifier tous les patients qui sont les plus susceptibles d’en bénéficier », ajoute le professeur Lehner.

Les chercheurs prévoient ensuite de confirmer la fonctionnalité des protéines produites par des médicaments à lecture directe, une étape cruciale pour valider leur applicabilité clinique. L’équipe prévoit également d’explorer d’autres stratégies qui peuvent être utilisées en combinaison avec des thérapies de suppression du non-sens pour améliorer l’efficacité des traitements, en particulier dans le cancer.

« Notre étude ouvre non seulement de nouvelles voies pour le traitement des maladies génétiques héréditaires, pour lesquelles des agents de lecture directe ont déjà été testés, mais aussi, et c’est important, pour le traitement des tumeurs, puisque la majorité des cancers présentent des mutations provoquant une terminaison prématurée des protéines », conclut Fran Supek, professeur de recherche à l’ICREA de l’IRB de Barcelone, l’un des principaux auteurs de l’étude.