Un modèle d’organoïde cérébral implique un gène dans la progression de la maladie

Pour la première fois, des chercheurs ont identifié le gène CHCHD2 comme étant impliqué dans la maladie de Huntington (MH), une maladie neurodégénérative génétique incurable, et ont identifié ce gène comme une nouvelle cible thérapeutique potentielle. Dans un modèle organoïde cérébral de la maladie, les chercheurs ont découvert que les mutations du gène de Huntington HTT affectent également CHCHD2, qui est impliqué dans le maintien du fonctionnement normal des mitochondries.

L’étude a été publiée dans Nature Communications.

Six laboratoires différents du Centre Max Delbrück ont ​​participé à l’étude, dirigés par le Dr Jakob Metzger du laboratoire de biologie quantitative des cellules souches et le laboratoire de métabolisme des cellules souches du professeur Alessandro Prigione de l’Université Heinrich Heine de Düsseldorf (HHU). Chaque laboratoire a apporté son expertise unique sur la maladie de Huntington, les organoïdes cérébraux, la recherche sur les cellules souches et l’édition du génome.

« Nous avons été surpris de découvrir que la maladie de Huntington peut altérer le développement précoce du cerveau par des défauts associés à un dysfonctionnement mitochondrial », explique le Dr Pawel Lisowski, co-auteur principal du laboratoire Metzger du Centre Max Delbrück.

De plus, « le modèle organoïde suggère que les mutations HTT endommagent le développement du cerveau avant même l’apparition des symptômes cliniques, soulignant l’importance de détecter précocement la maladie neurodégénérative à apparition tardive », ajoute Selene Lickfett, co-auteur principal et doctorante à la Faculté de mathématiques et de sciences naturelles du laboratoire de Prigione à HHU.

La répétition inhabituelle de trois lettres

Un organoïde est une structure tridimensionnelle, semblable à un organe, que les chercheurs cultivent en laboratoire à partir de cellules souches. Selon la maladie et la question de recherche, les organoïdes peuvent être cultivés à partir de différents types de tissus. Mesurant quelques millimètres seulement, ils servent de modèle pour la façon dont différents types de cellules interagissent. Aucun autre modèle de laboratoire ne fournit un aperçu aussi détaillé de la fonction des cellules dans le corps humain.

La maladie de Huntington est provoquée par la répétition excessive des nucléotides cytosine, adénine et guanine dans le gène de Huntington HTT. Les personnes qui ont 35 répétitions ou moins ne risquent généralement pas de développer la maladie, alors que celles qui en ont 36 ou plus ont été associées à la maladie. Plus le nombre de répétitions est élevé, plus les symptômes de la maladie sont susceptibles d’apparaître tôt, explique Metzger, l’un des auteurs principaux de l’étude. Les mutations provoquent la mort progressive des cellules nerveuses du cerveau.

Les personnes atteintes perdent progressivement le contrôle de leurs muscles et développent des symptômes psychiatriques tels que l’impulsivité, des délires et des hallucinations. La maladie de Huntington touche environ cinq à dix personnes sur 100 000 dans le monde. Les thérapies existantes ne traitent que les symptômes de la maladie, elles ne ralentissent pas sa progression ni ne la guérissent.

Le défi de l’édition génétique HTT

Pour étudier l’effet des mutations du gène HTT sur le développement cérébral précoce, Lisowski a d’abord utilisé des variantes de la technologie d’édition génétique Cas9 et la manipulation des voies de réparation de l’ADN pour modifier des cellules souches pluripotentes induites saines de manière à ce qu’elles portent un grand nombre de répétitions CAG. Cela représentait un défi technique, car les outils d’édition génétique ne sont pas efficaces dans les régions génétiques qui contiennent des répétitions de séquences, comme les répétitions CAG dans HTT, explique Lisowski.

Les cellules souches génétiquement modifiées ont ensuite été cultivées pour former des organoïdes cérébraux, des structures tridimensionnelles qui ressemblent à des cerveaux humains à un stade précoce. Lorsque les chercheurs ont analysé les profils d’expression génétique des organoïdes à différents stades de développement, ils ont remarqué que le gène CHCHD2 était constamment sous-exprimé, ce qui réduisait le métabolisme des cellules neuronales.

CHCHD2 est impliqué dans la santé des mitochondries, les structures productrices d’énergie des cellules. CHCHD2 a été impliqué dans la maladie de Parkinson, mais jamais auparavant dans la maladie de Huntington.

Ils ont également découvert que lorsqu’ils rétablissaient la fonction du gène CHCHD2, ils pouvaient inverser l’effet sur les cellules neuronales. « C’est surprenant », déclare Lickfett. « Cela suggère en principe que ce gène pourrait être une cible pour de futures thérapies. »

De plus, des défauts dans les cellules progénitrices neurales et les organoïdes cérébraux se sont produits avant que des agrégats potentiellement toxiques de protéine huntingtine mutée ne se soient développés, ajoute Metzger, indiquant que la pathologie de la maladie dans le cerveau peut commencer bien avant qu’elle ne soit cliniquement évidente.

« L’idée la plus répandue est que la maladie évolue par dégénérescence des neurones matures », explique Prigione. « Mais si des changements se produisent dans le cerveau dès le plus jeune âge, les stratégies thérapeutiques devront peut-être se concentrer sur des moments beaucoup plus précoces. »

Des implications de grande portée

« Nos stratégies d’édition du génome, en particulier la suppression de la région de répétition CAG dans le gène Huntington, se sont révélées très prometteuses pour inverser certains défauts de développement observés. Cela suggère une approche potentielle de thérapie génique », déclare Prigione. Une autre approche potentielle pourrait être des thérapies visant à augmenter l’expression du gène CHCHD2, ajoute-t-il.

Ces résultats pourraient également avoir des applications plus larges pour d’autres maladies neurodégénératives, ajoute Prigione. « Les traitements précoces qui inversent les phénotypes mitochondriaux montrés ici pourraient être une voie prometteuse pour lutter contre les maladies liées à l’âge comme la maladie de Huntington. »