Une étude révèle que le mélange de macrophages aide à déterminer le taux et l’évolution de la stéatose hépatique

Anciennement connue sous le nom de stéatohépatite non alcoolique, la stéatohépatite associée à un dysfonctionnement métabolique (MASH) est une maladie inflammatoire caractérisée par une cicatrisation ou une fibrose du foie qui altère progressivement la fonction hépatique.

Il s’agit d’un facteur de risque majeur de cirrhose et de cancer du foie. Et comme les options de traitement sont limitées, le MASH est la deuxième cause de transplantation hépatique aux États-Unis après la cirrhose causée par une infection chronique par l’hépatite C.

Une meilleure compréhension des processus pathologiques à l’origine du syndrome MASH est essentielle pour créer des traitements efficaces. Dans un nouvel article publié dans Actes de l’Académie nationale des sciences, Une équipe de scientifiques de Sanford Burnham Prebys, de la faculté de médecine de l’université de Californie à San Diego et d’ailleurs décrit l’interaction complexe entre les cellules hépatiques malades et les macrophages, un type de globule blanc dont le travail consiste notamment à tuer et à éliminer les cellules et les agents pathogènes nocifs et à favoriser une guérison normale.

Debanjan Dhar, Ph.D., professeur associé au sein du programme de génome du cancer et d’épigénétique à Sanford Burnham Prebys, est l’auteur principal de l’étude. David Brenner, MD, président et directeur général de Sanford Burnham Prebys, et Christopher Glass, MD, Ph.D., professeur de médecine cellulaire et moléculaire à l’UC San Diego, sont les auteurs correspondants. Souradipta Ganguly, Ph.D., chercheur postdoctoral à l’UC San Diego et à Sanford Burnham Prebys, est le premier auteur.

Les chercheurs ont constaté que le mélange hétérogène de macrophages impliqués dans le MASH était différent selon que la maladie progressait ou régressait. Plus important encore, ils ont identifié des sous-populations spécifiques de macrophages qui sont essentielles pour résoudre le MASH et la fibrose hépatique dans laquelle l’accumulation de tissu cicatriciel altère la capacité de l’organe à fonctionner ou à se réparer. Ces bandes fibrotiques restreignent le flux sanguin, mettant en péril l’organe tout entier.

« Dans le cas de la MASH, les cellules de Kupffer (un type de macrophage qui réside dans le foie) sont perdues et remplacées par quatre sous-populations distinctes de macrophages. Lorsque la maladie est en régression, c’est-à-dire que les symptômes ou la gravité diminuent, deux sous-populations de macrophages associées aux lipides sont dominantes et expriment TREM2, un récepteur cellulaire qui régule la survie cellulaire, la prolifération et les réponses anti-inflammatoires », a déclaré Brenner.

« La régression de MASH se produit en présence de macrophages TREM2+. Non seulement ils limitent la progression de la fibrose MASH, mais ils la ralentissent efficacement et réduisent l’inflammation. L’absence de macrophages TREM2+ permet à la maladie de progresser. »

Aux stades précoces et modérés, le MASH ne produit souvent aucun symptôme révélateur, ce qui explique en partie pourquoi il a atteint des proportions épidémiques aux États-Unis. L’American Liver Foundation estime que 80 à 100 millions d’Américains souffrent d’une stéatose hépatique qui, non diagnostiquée et non traitée, évolue vers une stéatohépatite non alcoolique, le MASH, la cirrhose, le cancer du foie et la mort, souvent en association avec d’autres maladies, comme l’obésité.

On estime qu’entre 1,5 % et 6,5 % des adultes américains souffrent de MASH ou sont atteints de cette maladie, et environ 24 % des adultes souffrent d’une stéatose hépatique stéatosique associée à un dysfonctionnement métabolique, point de départ du MASH, de la cirrhose et pire encore.

« Nos résultats suggèrent que les macrophages associés aux lipides qui expriment TREM2 et TREM2 sont nécessaires à la fois à l’émergence de macrophages associés à des liquides plus nombreux et à leurs fonctions réparatrices », a déclaré Dhar. « La dégradation efficace du tissu cicatriciel en tant que mécanisme de protection est médiée par TREM2, et l’absence de macrophages TREM2+ perturbe non seulement la capacité du foie à éliminer le tissu fibreux, mais nuit également à l’ensemble de la réponse immunitaire et du processus de guérison. »

À l’avenir, les scientifiques affirment qu’un agoniste TREM2 (un médicament ou une substance qui imite la fonction de TREM2) pourrait être bénéfique pour la thérapie MASH/fibrose et aider à stimuler la régression de MASH et de la fibrose chez les patients subissant également une modification du mode de vie, une perte de poids ou une chirurgie bariatrique.

« Il n’existe qu’un seul traitement approuvé pour le MASH, et il n’a été approuvé qu’au début de l’année », a déclaré Glass. « Toute possibilité d’élargir les options cliniques qui bénéficient aux patients doit être explorée avec soin, car les maladies du foie dans ce pays – et dans le monde entier – ne font qu’empirer. »

Les autres auteurs de l’étude sont Sara Brin Rosenthal, Kei Ishizuka, Theresa V. Rohm, Naser Khader, Sebastiano Archilei, Jerrold M. Olefsky, Ariel E. Feldstein, Tatiana Kisseleva et Rohit Loomba, tous de l’UC San Diego ; Ty D. Troutman, de l’UC San Diego et du Cincinnati Children’s Hospital Medical Center, et German Aleman Muench, Yasuyo Sano et Pejman Soroosh, Janssen Research & Development, San Diego.