Des scientifiques découvrent un nouveau mécanisme de reconnaissance des récepteurs pour les alphavirus

Le virus de l’encéphalite équine de l’Est (EEEV), un alphavirus, peut provoquer des infections du système nerveux central pouvant conduire à une encéphalite sévère avec un taux de mortalité de plus de 30 %.

Une étude récente a analysé plusieurs structures complexes à haute résolution de la particule complète de type virion EEEV et les formes pleine longueur et tronquées des répétitions de classe A LDLR (LA) dans la région extracellulaire du récepteur humain des lipoprotéines de très faible densité (VLDLR), et a identifié deux principaux modes de liaison séquentielle du récepteur, LA1-2 et LA3-5.

Cette découverte met à jour la compréhension de l’interaction entre les alphavirus et les récepteurs.

Les résultats de la recherche, réalisés conjointement par des scientifiques de l’Institut de biophysique (IBP) de l’Académie chinoise des sciences et de l’Université Tsinghua, ont été publiés dans la revue Nature Communications le 10 août.

Le VLDLR est un nouveau récepteur d’alphavirus qui se lie à la glycoprotéine de surface de l’alphavirus par l’intermédiaire de LA, son domaine de séquences répétées extracellulaires riches en cystéine. Cependant, le mode de liaison spécifique et le mécanisme de fonctionnement restent flous.

Dans cette étude, les chercheurs ont découvert trois sites de liaison de récepteur distincts à la surface de l’EEEV de l’alphavirus, tous situés sur des protubérances du trimère de glycoprotéine E1/E2 loin de la surface de la membrane. La liaison du domaine LA du VLDLR à ces trois sites de liaison de récepteur n’est pas complètement fixée.

Grâce à des expériences biochimiques et cellulaires, les chercheurs ont identifié les deux principaux modes de liaison séquentielle des récepteurs, LA1-2 et LA3-5. Ces deux modes assurent la liaison entre le virus et les récepteurs de surface cellulaire ainsi que l’internalisation ultérieure du virus.

Il est intéressant de noter que le résidu d’acide aminé clé K206 au site C n’est pas conservé dans le virus EEEV. Cependant, la souche vaccinale EEEV-PE6 contient toujours K206 au site C, ce qui suggère un risque potentiel d’utilisation de la souche EEEV PE6 comme souche vaccinale.

Les chercheurs ont également découvert qu’une mutation du site de liaison clé (W50A) dans LA1 réduisait considérablement la capacité du virus à s’adsorber sur la surface cellulaire. En revanche, une mutation du site de liaison clé (W132A) dans LA3 améliore l’adsorption du virus sur la surface cellulaire.

L’analyse structurelle et fonctionnelle a révélé que LA3 et LA1 peuvent se lier de manière compétitive au site A, et que la mutation W132A entraîne le passage du mode de liaison dominé par LA3-5 au mode de liaison dominé par LA1-2. Ainsi, l’introduction du LA3 dysfonctionnel dans le VLDLR améliore considérablement la fixation de l’EEEV à la cellule.

Notamment, la mutation VLDLR-W132G a été identifiée dans le génome humain et les séquences SNP, indiquant que les individus porteurs de la mutation W132G peuvent être plus sensibles à l’infection par l’alphavirus EEEV.

Cette étude a démontré de manière systématique les modes de liaison complexes et variés du nouveau récepteur VLDLR à la surface de l’EEEV de l’alphavirus. Les travaux ont révélé différents modèles de reconnaissance des récepteurs des nouveaux récepteurs dans divers alphavirus et ont amélioré notre compréhension des mécanismes de transmission de l’invasion extensive des alphavirus à travers plusieurs espèces.