Un gène défectueux rend le cerveau trop grand ou trop petit

Un gène appelé ZNRF3, connu pour être impliqué dans le cancer, perturbe également le cerveau. Le cerveau humain s’appuie sur deux copies de ce gène pour construire un cerveau de taille adéquate. Si l’une des copies est défectueuse, le cerveau sera soit trop petit, soit trop grand (ce qu’on appelle l’effet miroir), ce qui entraînera divers symptômes neurologiques.

Il y a près de dix ans, nous avons vu une patiente atteinte d’une maladie très rare, avec un cerveau anormalement petit, un retard de langage et une dysplasie ectodermique – une maladie congénitale qui affecte les cheveux, les ongles, les dents et la peau. Nous avons séquencé une partie de son ADN et avons découvert un défaut dans une copie du gène ZNRF3, un gène qui n’était pas encore associé à des troubles congénitaux. Ce défaut entraîne la production d’une protéine nocive. Nous avons donc soupçonné que c’était la cause.

Depuis lors, nous avons collecté l’ADN de 11 autres patients du monde entier qui seraient porteurs d’une mutation nocive dans le même gène. La plupart d’entre eux avaient une copie défectueuse du gène ZNRF3 et présentaient des signes de développement neurologique variables avec un cerveau anormalement grand.

Nous avons testé les versions défectueuses du gène en laboratoire et avons trouvé une corrélation entre la taille du cerveau des patients et la localisation des mutations dans le gène. Après une longue odyssée diagnostique, nous avons finalement pu établir une cause définitive de la maladie de ces patients. Notre étude est publiée dans la revue Journal américain de génétique humaine.

La collaboration mondiale permet la recherche sur les maladies rares

Comme la maladie décrite ici est extrêmement rare, nous avons eu recours à une collaboration mondiale par le biais de bases de données de réseaux professionnels où nous avons publié notre gène candidat et reçu des correspondances du monde entier. Nous avons pu recueillir un total de 11 patients supplémentaires présentant des altérations suspectes dans le même gène. Huit d’entre eux avaient une copie défectueuse du ZNRF3, tandis que quatre patients en avaient perdu une copie.

Parmi les huit patients présentant des copies défectueuses, sept présentaient des problèmes de développement neurologique variables avec un cerveau anormalement grand, tandis qu’un présentait un retard de développement profond avec un cerveau anormalement petit.

Les quatre patients n’ayant qu’une seule copie fonctionnelle ne présentaient aucun symptôme neurologique, mais des dysfonctionnements dans d’autres organes, comme le cœur, les glandes surrénales ou les reins. Nous n’avons observé aucun patient ayant perdu les deux copies, ce qui suggère que l’absence de ce gène est incompatible avec la vie.

Le gène ZNRF3 est souvent muté dans plusieurs cancers

Le gène ZNRF3 produit deux copies d’une protéine qui empêche le cerveau de produire trop ou trop peu de cellules cérébrales. Il fait de même dans de nombreux autres organes, de sorte que des mutations dans sa séquence d’ADN peuvent conduire à une prolifération cellulaire incontrôlée et sont donc associées à diverses tumeurs, comme le cancer du côlon ou des surrénales.

L’une de nos analyses a révélé qu’il existe une petite région du gène ZNRF3, appelée RING, où se trouvent de nombreuses mutations retrouvées dans les cancers par rapport au reste du gène. En fait, la plupart des patients ayant un cerveau anormalement volumineux ont leurs mutations dans la région RING. Cela signifie qu’ils peuvent avoir un risque accru de développer des tumeurs au cours de leur vie.

Deux régions du gène ZNRF3 sont essentielles pour la taille du cerveau

Nos analyses ont montré que presque toutes les mutations qui conduisent à un développement anormal sont situées dans deux régions distinctes du gène : l’une dans la région RING, et l’autre dans une région plus petite qui est importante pour interagir avec un autre gène appelé RSPO. Il s’est avéré que presque tous les défauts dans la région RING provenaient de patients ayant un cerveau anormalement grand, tandis que le défaut dans la région interagissant avec RSPO provenait du patient ayant un cerveau anormalement petit.

Cependant, un patient souffrait d’une anomalie dans la région RING, mais son cerveau était anormalement petit. Nous avons retracé ses antécédents familiaux et découvert que sa mère avait consommé beaucoup de drogues pendant sa grossesse, ce qui pourrait expliquer son cerveau anormalement petit, au lieu d’être volumineux. Apparemment, les influences environnementales peuvent annuler les défauts génétiques dans cette maladie.

Des expériences en laboratoire et une modélisation expliquent les défauts moléculaires

Le gène ZNRF3 orchestre l’équilibre parfait des signaux biochimiques, notamment dans la voie de signalisation Wnt, nécessaires à la production du nombre adéquat de cellules cérébrales. Ce gène fonctionne de concert avec le gène RSPO, qui interagit également avec la signalisation Wnt.

En laboratoire, nous avons créé différentes versions défectueuses du gène ZNRF3 et mesuré le signal qui représente les changements dans la voie de signalisation Wnt. Nous avons constaté que les défauts dans la région RING (chez les patients avec un cerveau anormalement grand) augmentaient la signalisation Wnt, tandis que les mutations dans la région interagissant avec RSPO (chez les patients avec un cerveau anormalement petit) diminuaient la signalisation Wnt.

Ces résultats ont montré que la taille du cerveau droit dépend d’une signalisation Wnt équilibrée, qui, une fois orientée vers trop ou trop peu, peut amener le cerveau à devenir trop grand ou trop petit.

Une modélisation sophistiquée des versions défectueuses de la protéine ZNRF3 a également révélé des fonctions enzymatiques perturbées pour les défauts de la région RING, ou une liaison altérée à la protéine d’interaction RSPO pour les défauts de la région d’interaction RSPO.

Meilleur suivi et traitement des patients présentant un risque de cancer

Les modulateurs de la voie de signalisation Wnt approuvés par la FDA étant disponibles, ces résultats ouvrent la possibilité d’utiliser des modulateurs Wnt à des fins thérapeutiques. Cette intervention doit cependant être abordée avec prudence, car un inhibiteur de Wnt ne doit être envisagé que pour les patients ayant un cerveau anormalement grand et non pour ceux ayant un cerveau anormalement petit, même s’ils ont des copies défectueuses du même gène.

Le gène ZNRF3 rejoint une liste de dizaines d’autres gènes impliqués dans la voie de signalisation Wnt et qui ont été associés à la taille du cerveau. Néanmoins, il est jusqu’à présent le seul de ces gènes à conduire à des tailles cérébrales opposées avec un modèle spécifique à une région spécifique, connu sous le nom d’effet miroir.

Étant donné que la voie de signalisation Wnt est liée au cancer lorsqu’elle est perturbée, une surveillance et une intervention pourraient être planifiées et personnalisées pour les patients présentant un gène ZNRF3 défectueux.