Un produit naturel d’origine bactérienne inhibe la réponse immunitaire cellulaire

L’immunoprotéasome est essentiel à la réponse immunitaire cellulaire. Dans les maladies auto-immunes, il est toutefois hyperactif. Jusqu’à présent, il n’était pas possible d’inhiber l’immunoprotéasome de manière sélective sans perturber d’autres mécanismes cellulaires. Des chercheurs dirigés par Helge Bode ont mis au point une technique permettant de manipuler la production d’une substance bactérienne naturelle, ce qui a donné naissance à un nouveau médicament plus sélectif. Les résultats ouvrent la voie à une inhibition plus ciblée de l’immunoprotéasome.

Pour lutter contre les bactéries et les virus envahissants, le système immunitaire doit d’abord apprendre leur structure moléculaire. Pour ce faire, un complexe enzymatique cellulaire appelé immunoprotéasome décompose l’intrus et présente sa structure moléculaire aux cellules immunitaires. Si un immunoprotéasome hyperactif attaque par erreur les propres structures de l’organisme, cela peut entraîner des troubles immunitaires.

Pour réguler ce processus, les chercheurs recherchent depuis longtemps des inhibiteurs de l’immunoprotéasome. Il est toutefois important de veiller à ce que les autres variantes du protéasome présentes dans la cellule, comme celles nécessaires au recyclage cellulaire et à l’élimination des déchets, ne soient pas également bloquées. La sélectivité du médicament est cruciale pour éviter les effets secondaires.

Le groupe de recherche dirigé par Bode à l’Institut Max Planck de microbiologie terrestre de Marbourg travaille depuis des années à la conception de complexes enzymatiques sur planche à dessin et à l’utilisation de la biologie synthétique pour créer de nouvelles substances naturelles. Les candidats potentiels pour les médicaments contre les maladies immunitaires, ainsi que pour les antibiotiques ou les médicaments anticancéreux, ne proviennent pas seulement du groupe des peptides, mais aussi du groupe des acides gras à longue chaîne appelés polycétides. Alors que les peptides sont généralement produits par des synthétases de peptides non ribosomiques, les polycétides sont produits par des synthétases de polycétides.

L’étude est publiée dans la revue Chimie.

Enzymes fusionnées

En collaboration avec Michael Groll de l’Université technique de Munich et Markus Kaiser de l’Université de Duisbourg-Essen, l’équipe a réussi à développer un hybride peptide-polycétide et à l’assembler en quelques étapes seulement. « La technologie XUT que nous avons développée utilise des sites d’amarrage situés dans des domaines de thiolation. Comme ces domaines sont présents à la fois dans les synthétases de peptides non ribosomiques et dans les synthétases de polycétides, les deux types d’enzymes, pour les peptides et pour les polycétides, peuvent être fusionnés », explique Leonard Präve, auteur principal de l’étude.

La nature elle-même produit également de tels hybrides de synthétases de peptides non ribosomiques et de synthétases de polycétides. Une classe particulière de substances, les syrbactines, se trouve dans les bactéries qui endommagent les plantes ou les insectes, par exemple. En inhibant le protéasome dans ces organismes supérieurs, les syrbactines provoquent la mort de la cellule en « obstruant » son système d’élimination des déchets.

Comme cet effet est souhaitable dans les cellules tumorales, les syrbactines sont considérées comme des médicaments potentiels contre le cancer. Bien qu’il existe déjà des médicaments basés sur l’inhibition du protéasome, il n’existe pas encore d’agent spécifique et donc à faible effet secondaire contre l’immunoprotéasome, ni d’agent utilisant la syrbactine comme point de départ pour le développement de médicaments.

« Grâce à notre approche, nous sommes en mesure de modifier rationnellement les syrbactines en plusieurs étapes pour créer un nouvel inhibiteur plus sélectif de l’immunoprotéasome humain », ajoute Bode. Bien que le composé obtenu ne soit pas encore suffisamment sélectif, il montre déjà la voie à suivre pour optimiser d’autres variantes afin de réduire les effets secondaires.

À l’avenir, ces modèles seront générés sur un écran d’ordinateur et dans le cadre d’un processus à haut rendement, afin que les meilleures variantes puissent être sélectionnées pour des applications spécifiques.