Des mutations « silencieuses » auraient des répercussions au-delà de leur propre gène

Les maladies génétiques, comme la fibrose kystique et la maladie de Huntington, sont considérées comme incurables, les mutations génétiques se produisant dans pratiquement toutes les cellules du corps. Les mutations génétiques se produisent lorsqu’un nucléotide d’un codon est inversé. Dans les mutations non synonymes, cela perturbe la fonction du codon de coder son acide aminé. Dans les mutations synonymes, le codon code toujours l’acide aminé correct. En tant que telles, ces mutations sont qualifiées de « silencieuses » et souvent considérées comme sans conséquence pour la santé humaine.

Des chercheurs de l’Université de Notre Dame apportent aujourd’hui de nouvelles preuves au concept émergent selon lequel ces mutations silencieuses pourraient avoir des conséquences cruciales. Leur étude, publiée dans la revue Actes de l’Académie nationale des sciencesa montré comment une mutation synonyme dans un gène peut affecter de manière significative un gène voisin, augmentant sa production de protéines.

« Le dogme qui prévaut actuellement dans ce domaine est que dans la partie codante des protéines du génome, les seules mutations qui comptent sont celles qui modifient l’ADN pour coder d’un acide aminé à un autre », a déclaré Patricia L. Clark, professeur de chimie et de biochimie à l’université Notre Dame et auteur principal de l’étude. « C’est une vision très simpliste, au point d’être préjudiciable, de ce qui compte. »

Pour cette étude, les chercheurs ont expérimenté le génome de la bactérie E. coli, dont la taille réduite et la structure cellulaire simple permettent de poser plus facilement des questions fondamentales sur l’impact des mutations que les cellules humaines. Ils ont créé neuf versions synonymes différentes du gène CAT (chloromphénicol acétyltransférase), chacune utilisant des codons synonymes différents pour coder la protéine CAT.

Lorsque ces différentes versions synonymes ont été exprimées, ils ont découvert que quatre des neuf séquences synonymes affectaient le nombre de protéines CAT synthétisées.

« Imaginez les mutations synonymes comme un immense patchwork de séquences d’ADN possibles qui vont toutes vous donner la même protéine », a déclaré Clark. « Vous pouvez choisir n’importe quelle partie du patchwork et obtenir la même protéine, mais obtiendrez-vous la même quantité de protéines ? Le repliement des protéines sera-t-il le même ? La cellule sera-t-elle en bonne santé ? C’est ce que nous avons étudié. »

En tant qu’experte en repliement des protéines, Clark a émis l’hypothèse initiale selon laquelle ces quatre mutations synonymes pourraient altérer le repliement de la protéine CAT, qui se produit après l’expression des gènes. Cependant, les chercheurs, dont la première auteure Anabel Rodriguez, alors doctorante dans le laboratoire de Clark, ont ensuite découvert que l’impact des mutations synonymes se produit pendant le processus d’expression des gènes, affectant la transcription de l’ADN en ARN.

« Anabel a démontré que la quantité de synthèse de protéines CAT était corrélée à la quantité de synthèse d’ARN CAT », a déclaré Clark. « Cela indique que certaines mutations synonymes ont perturbé la synthèse d’ARN à partir d’ADN. Le fait qu’Anabel ait pu comprendre ce nouveau mécanisme de régulation transcriptionnelle, alors qu’elle travaillait dans un laboratoire sans expérience préalable de l’étude de la transcription, est une réussite remarquable. »

Les recherches ont montré que certaines mutations synonymes créaient des sites de transcription cryptiques sur le brin d’ADN CAT. L’ARN polymérase, l’enzyme responsable de la transcription de l’ADN en ARN, se liait à ces sites de transcription cryptiques, au lieu de leur site de liaison attendu.

Ces polymérases ont synthétisé un ARN qui a débuté dans CAT, mais s’est étendu pour coder également l’intégralité du gène voisin en amont. Dans le cas de CAT, le gène en amont code une protéine répressive, donc en fabriquer davantage réprime l’expression de CAT.

Le concept d’une mutation synonyme affectant les processus de son propre gène n’a été envisagé que depuis une décennie. L’idée selon laquelle une mutation synonyme sur un gène pourrait également affecter les processus de transcription et de traduction d’un gène voisin constitue donc une avancée significative, et c’est quelque chose que Clark et son laboratoire prévoient d’explorer plus avant.

« De plus en plus d’études de référence montrent à quel point notre compréhension de l’impact des mutations synonymes est incomplète. Nous devrions nous intéresser à la manière dont ces mutations affectent toutes les maladies et tous les troubles génétiques », a déclaré Clark. « J’espère que notre étude contribuera à accélérer la construction d’une compréhension globale. »

L’équipe de recherche prévoit ensuite d’analyser comment certaines mutations synonymes du gène CAT ont pu recruter l’ARN polymérase vers le site de liaison cryptique de manière aussi efficace. Cette découverte est particulièrement intrigante étant donné que les algorithmes d’apprentissage automatique actuellement disponibles n’ont pas été en mesure de le prédire avec précision.

Les autres co-auteurs de l’étude sont Jacob Diehl, Christopher Bonar, Taylor Lundgren, McKenze Moss, Jun Li, Tijana Milenkovic, Paul Huber et Matthew Champion de Notre Dame ; Gabriel Wright de la Milwaukee School of Engineering ; et Scott Emrich de l’Université du Tennessee.