Une étude révèle le mécanisme moléculaire à l’origine de la sclérose en plaques et d’autres maladies auto-immunes

Il y a plus de vingt ans, une équipe de recherche du laboratoire de David Hafler, chercheur à Yale et à Harvard à l’époque, a découvert chez l’homme un type de lymphocyte T qui affaiblit le système immunitaire. Plus tard, ils ont découvert que ces lymphocytes T dits régulateurs, lorsqu’ils sont défectueux, sont une cause sous-jacente de maladies auto-immunes, en particulier de la sclérose en plaques (SEP). Cependant, pendant de nombreuses années, le mécanisme à l’origine de ce dysfonctionnement est resté obscur.

Dans une nouvelle étude menée par Yale, une équipe de chercheurs découvre que cette perte de régulation immunitaire est déclenchée par une augmentation de PRDM1-S, une protéine impliquée dans la fonction immunitaire, déclenchant une interaction dynamique de multiples facteurs génétiques et environnementaux, notamment une forte absorption de sel.

Les résultats, publiés dans la revue Médecine translationnelle scientifiquerévèlent également une nouvelle cible pour un traitement universel des maladies auto-immunes humaines.

La recherche a été dirigée par Tomokazu Sumida, professeur adjoint à la faculté de médecine de Yale (YSM), et Hafler, professeur de neurologie William S. et Lois Stiles Edgerly et professeur d’immunobiologie à Yale.

« Ces expériences révèlent un mécanisme sous-jacent essentiel à la perte de régulation immunitaire dans la sclérose en plaques et probablement dans d’autres maladies auto-immunes », a déclaré Hafler, qui est également président du département de neurologie de Yale. « Elles apportent également un éclairage sur la manière dont le dysfonctionnement des lymphocytes T régulateurs (Treg) se produit dans les maladies auto-immunes humaines. »

Les maladies auto-immunes, qui comptent parmi les troubles les plus courants chez les jeunes adultes, sont connues pour être affectées par des facteurs génétiques et environnementaux, notamment la carence en vitamine D et en acides gras. Dans une étude antérieure, Sumida et Hafler ont découvert que des niveaux élevés de sel contribuent également au développement de la sclérose en plaques, une maladie auto-immune du système nerveux central. Plus précisément, ils ont observé qu’un taux élevé de sel induit une inflammation dans un type de cellules immunitaires appelées cellules T CD4, tout en provoquant une perte de la fonction des cellules T régulatrices. Ils ont découvert que cela est médié par une kinase sensible au sel, ou enzyme essentielle à la signalisation cellulaire, connue sous le nom de SGK-1.

Pour cette nouvelle étude, les chercheurs ont utilisé le séquençage de l’ARN pour comparer l’expression des gènes chez les patients atteints de SEP avec celle des individus sains. Chez les patients atteints de SEP, les chercheurs ont identifié une régulation positive, ou expression accrue, d’un gène appelé PRDM1-S (facteur de transcription spécifique aux primates), également connu sous le nom de BLIMP-1, qui est impliqué dans la régulation de la fonction immunitaire.

Les chercheurs ont découvert que le PRDM1-S a entraîné une augmentation de l’expression de l’enzyme SGK-1 sensible au sel, ce qui a entraîné une perturbation des lymphocytes T régulateurs. De plus, ils ont constaté une surexpression similaire du PRDM1-S dans d’autres maladies auto-immunes, ce qui suggère qu’il pourrait s’agir d’une caractéristique courante du dysfonctionnement des lymphocytes T régulateurs.

« Sur la base de ces résultats, nous développons actuellement des médicaments capables de cibler et de réduire l’expression de PRDM1-S dans les cellules T régulatrices », a déclaré Sumida. « Et nous avons initié des collaborations avec d’autres chercheurs de Yale en utilisant de nouvelles méthodes informatiques pour augmenter la fonction des cellules T régulatrices afin de développer de nouvelles approches qui fonctionneront dans le cadre de maladies auto-immunes humaines. »

L’étude a été réalisée avec Bradley Bernstein et Manolis Kellis, collaborateurs de longue date de Hafler du Broad Institute du MIT et de Harvard, et plusieurs autres institutions de recherche.

Parmi les autres auteurs du laboratoire de Yale figurent le neurologue Matthew R. Lincoln et les assistantes de recherche post-universitaires Alice Yi, Helen Stillwell et Greta Leissa.