Une étude révèle les mécanismes cérébraux impliqués dans l’autisme d’origine génétique

Une étude de l’Université de Tel Aviv élargit la compréhension du mécanisme biologique sous-jacent à l’autisme d’origine génétique, en particulier les mutations du gène SHANK3, responsable de près d’un million de cas d’autisme dans le monde. Sur la base de ces découvertes, l’équipe de recherche a appliqué un traitement génétique qui a amélioré la fonction des cellules affectées par la mutation, jetant ainsi les bases de futurs traitements pour l’autisme lié à SHANK3.

L’étude a été dirigée par le laboratoire du professeur Boaz Barak et du Ph.D. étudiant Inbar Fischer de l’École Sagol de neurosciences et de l’École des sciences psychologiques de l’Université de Tel Aviv, en collaboration avec les laboratoires du professeur Ben Maoz du département de génie biomédical de la faculté d’ingénierie Fleischman de l’université de Tel Aviv et du professeur Shani Stern du Département de neurobiologie de l’Université de Haïfa. L’article a été publié dans la revue Avancées scientifiques.

Le professeur Barak déclare : « L’autisme est un trouble du développement neurologique relativement courant. Selon les données actuelles, 1 à 2 % de la population mondiale et un garçon sur 36 aux États-Unis reçoivent un diagnostic de trouble du spectre autistique (TSA), et ce nombre augmente de plus en plus. L’autisme est causé par un large éventail de facteurs : environnementaux, génétiques et même sociaux et culturels (comme l’augmentation de l’âge des parents à la conception).

“Parmi celles-ci, des mutations dans un gène appelé SHANK3. L’impact de ces mutations sur la fonction des neurones du cerveau a été largement étudié, et nous savons que la protéine codée par SHANK3 joue un rôle central dans la liaison des récepteurs du neurone, essentiels pour recevoir signaux chimiques (neurotransmetteurs et autres) par lesquels les neurones communiquent.

“Ainsi, les dommages causés à ce gène peuvent perturber la transmission des messages entre les neurones, altérant ainsi le développement et le fonctionnement du cerveau. Dans cette étude, nous avons cherché à faire la lumière sur d’autres mécanismes jusqu’alors inconnus, par lesquels les mutations du gène SHANK3 perturbent le développement du cerveau, conduisant à des troubles. manifesté par l’autisme.

Plus précisément, l’équipe de recherche s’est concentrée sur deux composants du cerveau qui n’ont pas encore été étudiés de manière approfondie dans ce contexte : les cellules cérébrales non neuronales (gliales) appelées oligodendrocytes et la myéline qu’elles produisent. Le tissu de myéline est une couche graisseuse qui isole les fibres nerveuses (axones), semblable à la couche isolante qui recouvre les câbles électriques. Lorsque la myéline est défectueuse, les signaux électriques transmis par les axones peuvent fuir, perturbant la transmission des messages entre les régions du cerveau et altérant les fonctions cérébrales.

L’équipe a utilisé un modèle murin génétiquement modifié pour l’autisme, introduisant une mutation dans le gène Shank3 qui reflète la mutation trouvée chez les humains atteints de cette forme d’autisme.

Fischer a déclaré : « Grâce à ce modèle, nous avons découvert que la mutation provoque une double altération du développement et du bon fonctionnement du cerveau : premièrement, dans les oligodendrocytes, comme dans les neurones, la protéine SHANK3 est essentielle à la liaison et au fonctionnement des récepteurs qui reçoivent des signaux chimiques. (neurotransmetteurs et autres) des cellules voisines. Cela signifie que la protéine défectueuse associée à l’autisme perturbe la transmission des messages vers ces cellules de soutien vitales.

“Deuxièmement, lorsque le fonctionnement et le développement des oligodendrocytes sont altérés, leur production de myéline est également perturbée. La myéline défectueuse n’isole pas correctement les axones des neurones, réduisant ainsi l’efficacité de la transmission du signal électrique entre les cellules cérébrales, ainsi que la synchronisation des signaux électriques. activité entre différentes parties du cerveau. Dans notre modèle, nous avons constaté une déficience en myéline dans plusieurs zones du cerveau et avons observé que le comportement des animaux en était affecté.

Les chercheurs ont ensuite cherché une méthode pour réparer les dommages causés par la mutation, dans l’espoir de développer à terme un traitement pour l’homme.

Fischer a expliqué : « Nous avons obtenu des oligodendrocytes du cerveau d’une souris présentant une mutation Shank3 et inséré des segments d’ADN contenant la séquence SHANK3 humaine normale. Notre objectif était de permettre au gène normal de coder pour une protéine fonctionnelle et normale qui, en remplaçant le gène défectueux. protéine, remplirait son rôle essentiel dans la cellule.

“Pour notre plus grand plaisir, suite au traitement, les cellules ont exprimé la protéine SHANK3 normale, permettant la construction d’un substrat protéique fonctionnel pour lier les récepteurs recevant les signaux électriques. Autrement dit, le traitement génétique que nous avions développé a réparé les sites de communication des oligodendrocytes, essentiel au bon développement et au bon fonctionnement des cellules en tant que productrices de myéline.

Pour valider les résultats du modèle murin, l’équipe de recherche a généré des cellules souches pluripotentes induites à partir de cellules cutanées d’une fille autiste provoquées par une mutation du gène SHANK3 identique à celle des souris. De ces cellules souches, ils ont dérivé des oligodendrocytes humains présentant le même profil génétique. Ces oligodendrocytes présentaient des déficiences similaires à celles observées chez leurs homologues murins.

Le professeur Barak a conclu : « Dans notre étude, nous avons découvert deux nouveaux mécanismes cérébraux impliqués dans l’autisme d’origine génétique : les dommages aux oligodendrocytes et, par conséquent, les dommages à la myéline qu’ils produisent. Ces découvertes ont des implications importantes, à la fois cliniques et scientifiques. a appris que la myéline défectueuse joue un rôle important dans l’autisme et a identifié le mécanisme à l’origine des dommages causés à la myéline.

“De plus, nous avons révélé un nouveau rôle pour la protéine SHANK3 : construire et maintenir un substrat de liaison fonctionnel pour les récepteurs essentiels à la réception des messages dans les oligodendrocytes (pas seulement dans les neurones). En fait, nous avons découvert que contrairement à l’opinion dominante, ces cellules jouent Ils jouent un rôle essentiel à part entière, bien au-delà du soutien qu’ils apportent aux neurones, souvent considérés comme les principaux acteurs du cerveau.

“Dans le domaine clinique, nous avons validé une approche de thérapie génique qui a conduit à une amélioration significative du développement et de la fonction des oligodendrocytes dérivés du cerveau de souris modélisant l’autisme. Cette découverte offre l’espoir de développer un traitement génétique pour l’homme, qui pourrait améliorer le processus de production de myéline dans le cerveau.

“En outre, reconnaître l’importance de la déficience en myéline dans l’autisme, qu’elle soit liée ou non au gène SHANK3, ouvre de nouvelles voies pour comprendre les mécanismes cérébraux sous-jacents à l’autisme et ouvre la voie au développement futur de traitements.”