
Le poisson zèbre découragé aide à révéler le fonctionnement de la kétamine dans le cerveau
Crédit : Duque, Chen, Hsu et al.
La kétamine, un anesthésique vieux de plusieurs décennies, pourrait changer la donne dans le traitement de la dépression sévère, mais de nombreuses questions subsistent sur le fonctionnement de ce médicament, notamment sur la façon dont il affecte exactement les cellules et les circuits du cerveau.
Pour répondre à ces questions, les chercheurs se tournent vers un animal improbable : un petit poisson zèbre âgé de plusieurs jours.
Le poisson zèbre translucide, long de quelques millimètres, n’est peut-être pas déprimé exactement comme le font les humains, mais il présente un comportement « d’abandon » : il arrête de nager après avoir réalisé qu’il n’arrive à rien – un comportement passif que les scientifiques utilisent pour étudier la dépression. chez les animaux.
En tirant parti de ce comportement, de la capacité d’imager l’intégralité du cerveau du poisson zèbre et d’un système de réalité virtuelle unique, une équipe de chercheurs du Janelia Research Campus de HHMI, Harvard et Johns Hopkins, a découvert où la kétamine agit dans le cerveau du poisson zèbre : au niveau des cellules de soutien. appelés astroglies, plutôt que neurones.
L’ouvrage est publié dans la revue Neurone.
Des recherches antérieures menées par les scientifiques de Janelia ont révélé que les astroglies agissent comme un compteur indiquant au poisson quand abandonner. À mesure que le poisson réalise qu’il n’arrive nulle part, il nage plus fort et l’activité des astroglies s’intensifie. Lorsque l’activité des astroglies atteint un seuil, les cellules signalent aux neurones que les poissons arrêtent de nager.
La nouvelle recherche révèle qu’une brève exposition à la kétamine provoque une suppression durable du comportement « d’abandon » en stimulant les astroglies. Cette surstimulation, qui se produit par la stimulation par la kétamine des neurones noradrénergiques qui activent les astrocytes, semble par la suite réduire la sensibilité du compteur d’astroglies, obligeant le poisson à continuer de nager normalement, même lorsqu’il n’arrive nulle part.
“Notre article suggère que ces astroglies, cette population de cellules non neuronales, jouent un rôle très important et que certains des effets clés de ces composés antidépresseurs passent par des changements dans la physiologie astrogliale”, explique Alex Chen, doctorant conjoint. . étudiant au Ahrens Lab de Janelia et au Engert Lab de Harvard et co-auteur principal de l’article.
Les découvertes de l’équipe, qui montrent également que les astrocytes sont activés de la même manière chez la souris, pourraient aider les chercheurs à avoir une idée plus claire du fonctionnement des antidépresseurs dans le cerveau, conduisant potentiellement au développement de médicaments plus sûrs et plus efficaces pour traiter la dépression. Comprendre comment les antidépresseurs agissent au niveau moléculaire a déconcerté les scientifiques pendant des décennies, une grande partie de leurs travaux étant concentrés sur les effets des médicaments sur les neurones.
“Je pense que nos recherches suggèrent que cibler ces astrocytes pour trouver de nouveaux traitements pourrait être une voie intéressante”, déclare Marc Duque Ramírez, titulaire d’un doctorat. étudiant à l’Engert Lab et co-auteur principal de l’article.
Utiliser le poisson zèbre pour tester la kétamine
Le projet a débuté lorsque l’équipe, dirigée par Duque et Chen, a voulu voir si elle pouvait utiliser le poisson zèbre pour tester des antidépresseurs connus pour leur efficacité chez l’homme et qui avaient déjà été testés sur des rongeurs. Le poisson zèbre étant petit et translucide, les chercheurs peuvent imager l’intégralité du cerveau de chaque animal pour mieux suivre les effets du médicament.
Le laboratoire Ahrens avait montré dans des travaux antérieurs que le poisson zèbre présentait un trait connu sous le nom de passivité induite par la futilité, ou « abandon », un comportement qui a également été observé chez les rongeurs.
À l’aide d’une configuration de réalité virtuelle, les chercheurs ont fixé les poissons en place et leur ont montré différents modèles visuels. Lorsque les poissons voyaient un motif simulant un mouvement vers l’arrière, ils remuaient leur queue comme s’ils nageaient vers l’avant. Lorsque le schéma changeait pour simuler le fait d’être coincé sur place, les animaux se débattaient d’abord, puis abandonnaient, devenaient passifs et arrêtaient de nager.
Dans leur nouveau travail, les chercheurs montrent que la kétamine a supprimé ce comportement d’abandon pendant plus d’une journée. Même si les poissons se débattaient encore lorsque leur nage n’était pas efficace, ils n’abandonnaient pas aussi facilement et étaient moins passifs.
Les auteurs ont également testé d’autres antidépresseurs à action rapide, tels que des composés psychédéliques, et ont constaté une réduction de la passivité, comme ils l’ont constaté avec la kétamine. D’un autre côté, les traitements induisant le stress, tels que les glucocorticoïdes chroniques, augmentaient le comportement d’abandon.
L’imagerie révèle une action sur les astroglies
Ensuite, l’équipe a porté son attention sur l’effet du médicament sur le cerveau du poisson. Des recherches antérieures menées par le laboratoire Ahrens ont révélé que l’action d’abandon est associée à un type de cellules gliales appelées astrocytes radiaux.
L’imagerie du cerveau entier a révélé que la kétamine augmentait la quantité de calcium au niveau des astrocytes, montrant que le médicament activait ces cellules pendant plusieurs minutes après son administration.
Les chercheurs pensent que même si des augmentations courtes ou rapides du calcium des astroglies pourraient conduire à l’abandon du comportement, les séquelles du flot de calcium induit par la kétamine réduisent la réponse des astroglies au signal de futilité qui pousse à l’abandon du comportement, rendant le poisson plus robuste dans ces comportements. situations, ou moins susceptibles d’abandonner, à l’avenir.
“Il est désensibilisé parce que pendant la kétamine, il était hyperactivé”, explique Misha Ahrens, chef de groupe principal de Janelia, auteur principal de l’article. “C’est comme quand on prend une douche froide, après on est un peu moins sensible au froid, mais au niveau cellulaire et moléculaire.”
Les chercheurs ont également découvert que ce même mécanisme était à l’œuvre chez les mammifères. Eric Hsu, étudiant diplômé à Johns Hopkins et co-auteur principal de l’article, a découvert que les astrocytes étaient activés de la même manière chez les souris, à la fois lorsqu’elles présentent un comportement « d’abandon » et lorsqu’elles sont exposées à la kétamine.
“Cette preuve de conservation entre espèces augmente la probabilité que des mécanismes comparables existent chez les humains”, déclare Dwight Bergles, professeur de neurosciences à Johns Hopkins et auteur principal de l’article.
L’étude de l’équipe démontre que la kétamine agit sur les astrocytes en augmentant les niveaux de noradrénaline, bien que la façon dont elle le fait et comment cela modifie la physiologie neuronale et des astroglies soit encore inconnue. Mais les résultats indiquent un rôle potentiel des astroglies dans la dépression et pourraient contribuer à éclairer les recherches futures.
“Nous devons être prudents en prenant ces résultats trop littéralement, mais cela pourrait servir de modèle pour des morceaux de cerveau de mammifère”, explique Ahrens.
Plus d’informations :
La kétamine induit une plasticité dans un circuit noradrénaline-astroglial pour favoriser la persévérance comportementale, Neurone (2024). DOI : 10.1016/j.neuron.2024.11.011. www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(24)00836-5
Fourni par l’Institut médical Howard Hughes
Citation: Le poisson zèbre découragé aide à révéler le fonctionnement de la kétamine dans le cerveau (17 décembre 2024) récupéré le 17 décembre 2024 sur
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